MEPACT 4 mg infüzyonluk DISPERSIYON konsantreSI için toz Klinik Özellikler
Takeda İlaçları ve Ticaret Ltd.Şti.
[ 19 July 2016 ]
Takeda İlaçları ve Ticaret Ltd.Şti.
[ 19 July 2016 ]
Yaşları 2-30 arasında değişen çocuk, ergen ve genç yetişkinlerdeki; makroskopik olarak tam rezeke edilmiş, metastatik olmayan, yüksek evreli osteosarkom tedavisinde, çoklu ajan kemoterapi ile kombine olarak kullanımı endikedir.
MEPACT tedavisi; osteosarkom tanı ve tedavisinde deneyim sahibi, uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve onların denetimi altında gerçekleştirilmelidir.
Tüm hastalarda önerilen mifamurtid dozu, vücut yüzeyinin her metrekaresi için 2 miligramdır. Rezeksiyon sonrasında, adjuvan tedavi olarak 12 hafta boyunca en az 3 günlük aralıklarla haftada 2 defa uygulanır ve bunu, ilave 24 hafta boyunca haftada bir defa uygulanması izler; böylece, 36 haftada toplam 48 infüzyon gerçekleştirilir.
MEPACT, kullanıma hazırlandıktan sonra, beraberinde verilen filtre kullanılarak süzülmeli ve infüzyon öncesinde bir miktar daha seyreltilmelidir. Kullanıma hazırlanan, süzülen ve seyreltilen infüzyonluk süspansiyon; görülen partikül, köpük ve lipid topakları içermeyen, homojen, beyaz veya beyazımsı renkte, opak lipozomal süspansiyondur.
MEPACT kullanıma hazırlandıktan sonra, beraberinde verilen filtre kullanılarak süzüldü kten ve seyreltildikten sonra yaklaşık 1 saat süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır.
MEPACT, intravenöz bolus enjeksiyon şeklinde uygulanmamalıdır.
Uygulama öncesi kullanıma hazırlama, verilen filtre ile süzme ve seyreltme ile ilgili daha
fazla bilgi bkz. bölüm 6.6.
Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi (CrCL) ≥30 ml/dakika) veya karaciğer yetmezliğinde (Child-Pugh sınıf A veya B) mifamurtid farmakokinetiğin de klinik olarak anlamlı etkiler olmadığından, bu hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, orta şiddette hepatik yetmezliği olan hastalarda mifamurtidin farmakokinetiğinin değişkenliği daha yüksek olduğu (bkz bölüm 5.2) ve orta şiddette hepatik yetmezliği olan hastalarda güvenlilik verileri sınırlı olduğu için, orta şiddette hepatik yetmezliği olan hastalara mifamurtid verilirken temkinli olunması tavsiye edilir.
Mifamurtidin şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği, formal çalışmalarda incelenmediğinden, bu hastalara mifamurtid verilirken temkinli olunması tavsiye edilir. Mifarmurtid kemoterapinin tamamlanmasından sonra kullanılırsa, karaciğe r ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesine, tüm tedavi tamamlanıncaya kadar devam edilmesi tavsiye edilir.
0 ila 2 yaş aralığındaki çocuklarda mifamurtidin güvenlilik ve etkililiği tespit edilmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Osteosarkom çalışmalarında tedavi edilen hastaların hiçbiri, 65 yaşından büyük değildir ve randomize faz III çalışmasına, sadece 30 yaşına kadar olan hastalar dahil edilmiştir. Bu nedenle MEPACT'ın 30 yaşından büyük hastalarda kullanımının önerilmesi için yeterli veri yoktur.
Siklosporin veya diğer kalsinörin inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım (bkz. bölüm 4.5).
Yüksek dozda nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'lar, siklooksijenaz inhibitörleri) ile eşzamanlı kullanım (bkz. bölüm 4.5).
Solunum güçlüğü
Astım veya diğer kronik obstrüktif akciğer hastalığı öyküsü olan hastalara profilaksi amacıyla bronkodilatörlerin verilmesi düşünülmelidir. Önceden astımı olan iki hastada tedavi ile bağlantılı olarak hafif ila orta şiddette solunum güçlüğü meydana gelmiştir (bkz bölüm 4 .8 ) Şiddetli bir solunum reaksiyonu gelişirse, mifamurtid verilmesi durdurulmalı ve gereken tedavi başlatılmalıdır.
Nötropeni
Mifamurtid tedavisine, kemoterapiyle birlikte uygulandığı zaman, sıklıkla geçici nötropeni eşlik etmiştir. Nötropeniye bağlı ateş atakları izlenmeli ve gereken şekilde tedavi edilmelidir. Mifamurtid, nötropeni dönemleri sırasında da verilebilir ama tedaviye bağlı olarak daha sonra gelişen ateş yakından izlenmelidir. Mifamurtid verilmesinin ardından 8 saatten f azla devam eden ateş veya şiddetli titremeler, olası sepsis tablosu açısından değerlendirilmelidir.
İnflamatuvar yanıt
Mifamurtid tedavisine perikardit ve plevrit dahil belirgin inflamatuvar yanıtların eşlik etmesi yaygın bir durum değildir. Otoimmün, inflamatuvar veya diğer kollajen hastalık öyküsü bulunan hastalarda ihtiyatla kullanılmalıdır. Mifamurtid uygulanması sırasında hastalar, kontrol altında olmayan inflamatuvar reaksiyon izlenimi veren artrit veya sinovit gibi alışılmadık belirtiler veya semptomlar açısından izlenmelidir. Artmış inflamatuar yanıtın alerjik reaksiyonlardan ayırt edilmesi zor olabilir. İnfüzyonla ilgili reaksiyonların oluşması durumunda daha fazla bilgi için alerjik reaksiyonlar bölümüne bakınız.
Kardiyovasküler bozukluklar
Geçmişlerinde venöz tromboz, vaskülit veya stabil olmayan kardiyovasküler bozukluk olan hastalar mifamurtid uygulanması sırasında yakından izlenmelidir. Semptomlar devam eder ya da kötüleşirse mifamurtid uygulanması ertelenmeli ya da kesilmelidir. Çok yüksek dozların verildiği hayvanlarda kanama gözlenmiştir. Bunlar, önerilen dozlarda beklenmez ama pıhtılaşma parametrelerinin ilk dozdan sonra ve birkaç doz verildikten sonra izlenmesi önerilir.
Alerjik reaksiyonlar
Mifamurtid tedavisine kimi zaman deri döküntüsü, nefes darlığı ve 4.derece hipertansiyon gibi alerjik reaksiyonlar eşlik etmiştir (bkz bölüm 4.8) Alerjik reaksiyonlarla, abartılmış inflamatuvar yanıtların ayırt edilmesi zordur ama hastalar, alerjik reaksiyon belirtileri bakımından izlenmelidir. İnfüzyonla ilgili reaksiyonların oluşması durumunda infüzyona ara verilmeli ve lokal standartlara göre uygun tıbbi işlemler başlatılmalıdır. Tedavi eden doktorun seçimine göre, semptomların düzelmesinden sonra infüzyon daha düşük hızda yeniden başlatılabilir.
Gastrointestinal toksisite
Bulantı, kusma ve iştah kaybı, mifamurtid tedavisine çok sık eşlik eden advers reaksiyonlardır (bkz bölüm 4.8). Mifamurtid tedavisinin çok sayıda, yüksek doz, çoklu ajanlı kemoterapi ile birlikte kullanılması, gastrointestinal toksisiteyi alevlendirebilir ve gastrointestinal toksisite, parenteral beslenme uygulamalarının artışı ile ilişkilendirilebilir.
Bu ilaç, her dozda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani pratik olarak sodyum içermez.
MEPACT'ın kemoterapiyle etkileşimi, sınırlı sayıda çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmaların sonuçları kesin olmamakla birlikte MEPACT tedavisiyle kemoterapinin anti-tümör etkileri arasında etkileşim mevcut olduğuna dair herhangi bir kanıt yoktur.
MEPACT'ın ve aynı kemoterapi rejiminde kullanılan doksorubisinin veya diğer lipofilik tıbbi
ürünlerin uygulama zamanlarının farklı olması önerilir.
MEPACT'ın siklosporinle veya diğer kalsinörin inhibitörleriyle birlikte kullanılması, dalak makrofajları ve mononükleer fagositik fonksiyon üzerinde varsayılan etki nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Ayrıca, yüksek doz nonsteroidal antienflamatuvar ilaçların (siklooksijenaz inhibitörlerinin), lipozomal mifamurtidin makrofajların aktivasyonuna yol açan etkisini bloke edebileceği in vitro a€œolarak a€œgösterildiğinden, yüksek doz NSAİİ'lerin mifamurtidle birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Mifamurtid, bağışıklık sistemini uyararak etki ettiğinden, MEPACT tedavisi sırasında kortikosteroidlerin kronik ya da rutin kullanımından kaçınmak gerekir.
Havuzlanmış insan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro etkileşim çalışmaları lipozomal ve non-lipozomal mifamurtidin, sitokrom P450'nin metabolik aktivitesini inhibe etmediğini göstermiştir. Lipozomal ve non-lipozomal mifamurtid, taze izole edilmiş insan hepatositlerinin primer kültürlerinde sitokrom P450'nin transkripsiyonuna veya metabolik aktivitesinin artışına neden olmaz. Bundan dolayı, mifamurtidin, karaciğerdeki sitokrom P450 substratı olan maddelerin metabolizmasıyla etkileşime girmesi beklenmez.
Kontrollü, büyük bir randomize çalışmada önerilen dozlarda ve pozoloji uyarınca kullanılan MEPACT'ın, bilinen renal(sisplatin, ifosfamid) veya hepatik(yüksek doz metotreksat, ifosfamid) toksisiteye sahip diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması, söz konusu toksisiteleri şiddetlendirmemiş olduğundan mifamurtid dozunun ayarlanmasına ihtiyaç duyulmamıştır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar.
In vitro çalışmalar gerek lipozomal gerekse non-lipozomal mifamurtidin sitrokrom P450'nin metabolik aktivitesinde artışa ya da azalmaya neden olmadığını gösterdiğinden, MEPACT'ın oral kontraseptiflerle etkileşime girmesi beklenmez.
Mifamurtidin gebe hastalarda kullanılmasına ait herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi hakkında bilgi vermek bakımından yetersizdir. MEPACT, gebelikte ve etkili kontrasepsiyon uygulamayan kadınlarda kullanılmamalıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
MEPACT gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Mifamurtidin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Mifamurtidin hayvanlarda süte geçip geçmediği incelenmemiştir. Bebeğin emzirilmeye devam edilip edilmemesi veya tedaviye devam edilip edilmemesi, emzirmenin bebeğe faydaları, MEPACT tedavisinin anneye faydaları göz önüne alınarak kararlaştırılmalıdır.
Mifamurtide özgü fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz bölüm 5.3).
MEPACT, araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeorta düzeyde etkiye sahiptir. Sersemlik, baş dönmesi, bitkinlik ve bulanık görme, mifamurtid tedavisinin çok sık veya sık karşılaşılan bazı istenmeyen etkileri olarak görülmüştür.
Mifamurtid'in, yalnız başına veya tek bir madde olarak çoğu ilerlemiş 248 kanser hastasında yapılan erken, tek kollu faz I ve II klinik çalışmalarının sonuçlarına göre en yaygın advers reaksiyonlar üşüme, yüksek ateş, bitkinlik, bulantı, taşikardi ve baş ağrısıdır. En sık bildirilen ve aşağıdaki özet tabloda gösterilen istenmeyen etkilerin, mifamurtidin etki mekanizmasıyla ilişkili oldukları düşünülmektedir (Bkz Tablo 1). Söz konusu olayların büyük bölümünün, hafif ya da orta şiddette oldukları bildirilmiştir.
Aşağıda listelenen istenmeyen ilaç reaksiyonları sıklıklarına ve Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre sınıflandırılmıştır.
Aşağıdaki terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.
MEPACT tedavisine 1/100 hastada eşlik eden advers reaksiyonlar
Yaygın: Sepsis, selülit, nazofarenjit, kateter yerinde enfeksiyon, üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, farenjit, Herpes simplex enfeksiyonu
Yaygın: Kanser ağrısı
Çok yaygın: Anemi
Yaygın: Lökopeni, trombositopeni, granülositopeni, febril nötropeni
Çok yaygın: Anoreksi
Yaygın: Dehidrasyon, hipokalemi, iştah azalması
Yaygın: Konfüzyonel durum, depresyon, uykusuzluk, anksiyete
Çok yaygın: Başağrısı, baş dönmesi
Yaygın: Parestezi, hipoestezi, tremor, somnolans, letarji
Yaygın: Bulanık görme
Yaygın: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı
Çok yaygın: Taşikardi Yaygın: Siyanoz, palpitasyon
Bilinmiyor: Perikardiyal efüzyon
Çok yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon Yaygın: Flebit, sıcak basması, solgunluk
Çok yaygın: Dispne, takipne, öksürük
Yaygın: Plevra efüzyonu, alevlenen dispne, balgamlı öksürük, hemoptizi, hırıltılı solunum, burun kanaması, eforla gelen dispne, sinüs konjesyonu, nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı
Çok yaygın: Kusma, ishal, kabızlık, karın ağrısı, bulantı
Yaygın: Karnın üst bölümünde ağrı, dispepsi, karında distansiyon, karnın alt bölümünde ağrı
Yaygın: Karaciğer bölgesinde ağrı
Çok yaygın: Hiperhidroz
Yaygın: Deri döküntüsü, kaşıntı, eritem, alopesi, cilt kuruluğu
Çok yaygın: Miyalji, artralji, sırt ağrısı, ekstremite ağrısı
Yaygın: Kas spazmları, boyun ağrısı, kasık ağrısı, kemik ağrısı, omuz ağrısı, göğüs duvarında ağrı, kas-iskelet sertliği
Yaygın: Hematüri, dizüri, pollakiüri
Yaygın: Dismenore
Çok yaygın: Ateş, şiddetli titreme, bitkinlik, hipotermi, ağrı, kırıklık, asteni, göğüs ağrısı Yaygın: Periferik ödem, ödem, mukoza inflamasyonu, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yeri reaksiyonu, kateter giriş yerinde ağrı, göğüste sıkıntı hissi, üşüme hissi
Yaygın: Prosedür-sonrası ağrı
Belirli advers reaksiyonların tanımları
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Mifamurtidin kemoterapötiklerle birlikte kullanımına bağlı olarak anemi çok yaygın olarak görülmüştür. Kontrollü, randomize bir çalışmada miyeloid malignite (akut miyeloid lösemi/miyelodisplastik sendrom) insidansı MEPACT + kemoterapi grubu ile yalnızca kemoterapi grubu arasında insidansı aynı olarak bulunmuştur ( yaklaşık %2.1).
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Faz I ve II mifamurtid çalışmalarında anoreksi çok yaygın bildirilmiştir (%21).
Sinir sistemi hastalıkları
Diğer genel semptomlara uygun olarak baş ağrısı ve baş dönmesi, sinir sisteminde en fazla bildirilen bozukluklardır (hastaların sırasıyla %50 ve %17'sinde). Faz III çalışmasında bir hasta, kemoterapi ve mifamurtid çalışma terapisi alırken 2 episod 4.derece nöbet geçirmiştir. İkinci episod günlerce çoklu grand-mal nöbet şeklinde olmuştur. Çalışmanın geri kalan kısmında nöbet tekrarlanmadan mifamurtid tedavisine devam edilmiştir.
Kulak ve iç kulak hastalıkları
İşitme kaybı, sisplatin gibi ototoksik kemoterapiyle açıklanabilirse de; çok sayıda kemoterapötikle birlikte kullanılan MEPACT'ın işitme kaybını artırıp artırmayabileceği bilinmemektedir. Faz III çalışmasında MEPACT ve kemoterapi kombinasyonu uygulanan hastalarda, yalnızca kemoterapi uygulanan hastalardakinden daha yüksek oranda objektif (sırasıyla %12 ve %4) ve subjektif (sırasıyla %7 ve %1) işitme kaybı gözlenmiştir. Bu hastalardan tümüne, indüksiyon tedavisinin (neoadjuvan tedavinin) ve/veya idame (adjuvan) kemoterapinin bir bölümü olarak toplam 480 mg/msisplatin verilmişti.
Kardiyak ve vasküler hastalıklar
Hafif-orta şiddette taşikardi (%50), hipertansiyon (%26) ve hipotansiyon (%29), kontrol gruplarına yer verilmeyen mifamurtid çalışmalarında sık bildirilmiştir. Erken dönemdeki çalışmalar sırasında hastaların birinde, ciddi subakut tromboz gelişmiştir ama büyük, kontrollü, randomize çalışmada ciddi herhangi bir kardiyak olay görülmemiştir (Bkz bölüm 4.4)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne (%21), öksürük (%18) ve takipne (%13) dahil solunum semptomları çok sık bildirilmiş ve bir faz II çalışması sırasında, daha önce astımı olan 2 hastada MEPACT tedavisine bağlı olarak hafif-orta şiddette solunum güçlüğü gözlenmiştir.
Gastrointestinal hastalıklar
Hastaların yaklaşık yarısında %57'sinde bulantı ve %44'ünde kusma; kabızlık (% 17), ishal (%13) ve karın ağrısı, mifamurtid tedavisine sıklıkla eşlik etmiştir (Bkz bölüm 4.4)
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
Kontrol gruplarına yer verilmeyen çalışmalar sırasında mifamurtid kullanan hastalarda çok sık (%11) hiperhidroz bildirilmiştir.
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
MEPACT tedavisi altındaki hastalarda miyalji (%31), sırt ağrısı (%15), ekstremite ağrısı (%12) ve eklem ağrısını (%10) içeren fazla şiddetli olmayan ağrılar çok yaygın olarak bildirilmiştir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Şiddetli titreme, ateş ve bitkinlik, hastaların büyük bölümünde (sırasıyla %89, %85 ve
%53'ünde) görülür. Tipik olarak hafif-orta şiddette, geri dönüşlü olan bu advers olaylar, palyatif tedaviye (örneğin ateşi düşürmek amacıyla parasetamol kullanılmasına) genellikle
yanıt verir. Hipotermi (%23), kırıklık (%13), ağrı (%15), asteni (%13) ve göğüs ağrısı (%11), yine tipik olarak hafif-orta şiddette olan ve hastalarda çok yaygın olarak gözlenen diğer genel semptomlardır. Ödem, göğüste rahatsızlık hissi, lokal infüzyon veya kateter yeri reaksiyonları ve üşüme hissi bu hastalarda daha seyrek görülmüş ve daha çok, ileri evre maligniteye eşlik etmiştir.
Laboratuar bulguları
Faz II çalışmada, kayıt sırasında kreatinin seviyesi yüksek olan osteosarkomlu bir hastada
mifamurtid tedavisine kan, üre ve kan kreatinin düzeylerinde yükselme eşlik etmiştir.
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bir faz I çalışmasında 6mg/mdoz seviyesinde mifamurtidin ilk infüzyonundan sonra ciddi alerjik reaksiyon rapor edilmiştir. Hasta titreme, üşüme, ateş, bulantı, kusma, kontrol edilemeyen öksürük, nefes darlığı, dudaklarda siyanoz, sersemlik, zafiyet, hipotansiyon, taşikardi, hipertansiyon ve hipotermi geçirerek çalışmadan çıkmak zorunda kalmıştır. Ayrıca faz III çalışmasında bir adet 4.derece alerjik reaksiyon (hipertansiyon) rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.4)
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyo nu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
Faz I çalışmalarında tolere edilen en yüksek doz, 4-6 mg/marasındadeğişmiş ve bu dozlar kullanıldığında, ileri derecede çeşitli advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Ateş, şiddetli titreme, bitkinlik, bulantı, kusma, baş ağrısı ve hipotansiyon ya da hipertansiyon; yüksek dozlara eşlik eden ve/veya doz sınırlanmasına neden olan; ancak hiçbiri yaşamı tehdit eden belirti ve semptomlar olmamıştır.
Sağlıklı yetişkin bir gönüllü kazara tek doz 6.96 mg mifamurtid almış ve tedaviyle ilişkili olan geri dönüşlü ortostatik hipotansiyon olayı yaşamıştır.
Doz aşımı durumunda uygun destek tedavisinin başlatılması önerilir. Uygulanacak destek tedavisi, sağlık kurumunda geçerli kılavuza ve gözlenen klinik semptomlara bağlıdır. Örneğin ateş, şiddetli titremeler ve baş ağrısı için parasetamol; bulantı ve kusma için steroid hariç anti-emetikler verilebilir.
9 mg/mL (% 0.9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi içeren torbanın, iğnenin batırılacağı alanı alkollü bir ped ile silinmelidir.