5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimetabolitler; folik asit analogları ATC kodu: L01BA01

Metotreksat antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin a€œSa€ fazında etki gösterir, dihidrofolat redüktaz enziminin kompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatın DNA sentezi ve hücresel replikasyon işlevi basamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüşümünü önleyerek etki gösterir. Malign hücreler, kemik iliği, fötal hücreler, bukkal ve intestinal mukoza ve idrar kesesi hücreleri gibi aktif olarak çoğalan dokular metotreksatın etkilerine genellikle daha duyarlıdır. Malign dokulardaki hücresel çoğalma normal dokulardakinden daha fazladır ve metotreksat, normal dokulara irreversibl hasar vermeden malign büyümeyi etkileyebilir.

Romatoid artrit tedavisinde etki mekanizması bilinmemektedir; bağışıklık sistemini

etkileyebilir.

Psöriyaziste derideki epitel hücrelerin çoğalma hızı normal deriye göre daha fazladır. Bu çoğalma hızı metotreksat kullanımıyla kontrol altına alınmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Metotreksat sarı ya da turuncu, kristal, hidroskopik, tozdur. Dilüe mineral asitler, alkali hidroksitlerin dilüe çözeltilerinde ve karbonatlarda çözünür. Pratik olarak suda, %96 lık etanolde ve metilen klorürde çözünmez.

Emilim:

Metotreksat, oral uygulamadan sonra mide bağırsak yolundan emilir. Düşük dozda (7,5 mg/m2 ile 80 mg/m2 vücut yüzeyi) metotreksatın ortalama biyoyararlanımı yaklaşık % 70'dir, ancak belirgin bireyler arası ve birey içi dalgalanmalar (%25-100) mümkündür. Azami serum konsantrasyonları 1-2 saat içinde ulaşılır.

Metotreksatın yaklaşık %50'si plazma proteinlerine bağlanır. Dağılımdan sonra, poliglutamat formunda yüksek konsantrasyonlar özellikle karaciğer, böbrekler ve dalakta bulunabilir ve haftalar veya aylarca kalabilir.

Dağılım:

En yüksek konsantrasyonda metotreksat böbrekler, safra kesesi, dalak, karaciğer, deri ve ince

ve kalın bağırsaklarda bulunur.

a€œÜçüncü boşluka€ (assit veya plevral efüzyon) denilen vücut boşluklarına metotreksat yavaşça girer ve sadece yavaşça salınır bu durum toksisitede artışa neden olabilir. Terapötik dozlardaki oral veya paranteral uygulamalarda, metotreksat kan-beyin-omurilik sıvısı bariyerini geçmez. Yalnızca intratekal uygulamadan veya yüksek doz terapisinden sonra terapötik olarak etkili dozlar beyin-omurilik sıvısında blunmuşur.

Düşük dozlarda uygulandığında, metotreksat minimum miktarlarda beyin-omurilik sıvısına geçer; yüksek dozlarda (300 mg/kg vücut ağırlığı), 4 ve 7 µg/mL arasındaki konsantrasyonlar beyin omurilik sıvısında ölçülmüştür. Medyan terminal yarı ömrü 6-7 saattir, önemli ölçüde değişkenlik gösterebilir (3-17 saat). Assit veya plevral efüzyon gibi vücut boşluklarında (a€œüçüncü boşluka€), yarı ömür dört kata kadar artabilir.

Biyotransformasyon:

Emilimden sonra, metotreksat hepatik ve hücre-içi biyotransformana girer ve poliglutamatlara dönüşür, poliglutamatlar hidrolaz enzimleri ile tekrar metotreksata dönüştürülebilir. Bu poliglutamatlar, dihidrofolat redüktaz ve timidilat sentetaz inhibitörleri olarak davranır. Az miktarda metotreksat poliglutamat, daha uzun bir süre dokularda kalabilir. Bu aktif metabolitlerin etkilerinin artış süresi ve tutulumu hücre, doku ve tümör tipine göre değişkenlik gösterir. Olağan dozlarda, az bir miktar metotreksat 7-hidroksimetotreksata metabolize olur, daha yüksek dozlarda bu metabolitin birikmesi kayda değer miktarda olabilir. 7- hidroksimetotreksatın suda çözünmesi, orijinal molekülün beşte üçü kadardır.

Düşük metotreksat dozlarının (30mg/m2 vücut yüzey alanı) uygulanmasında terminal yarı

ömür yaklaşık 3-10 saattir.

Eliminasyon:

Metotreksat eliminasyonu ağırlıklı olarak böbreklerden, glomerular filtrasyon ve proksimal tübülden aktif sekresyon yoluyla olur. Atılım, uygulama yolu ve doza bağlıdır. İntravenöz uygulamadan sonra, uygulanan dozun %80-90'ı, idrar yoluyla 24-30 saat içinde değişmeden atılır. Safra atılımı limitlidir, uygulanan dozun maksimum %10'una ulaşabilir. Metotreksat,

belirgin olarak enterohepatik döngüye girer, böylece uygulanan dozun maksimum %10'luk miktarı feçes aracılığıyla atılır. İntravenöz enjeksiyondan sonra, metotreksat bir kaç dakika süren bir dağılım fazına girer. Metotreksat ikinci 12-24 saatlik faz sırasında, 2-3 saatlik bir plazma yarılanma ömrü ile üçüncü faz sırasında 12-24 saatlik plazma yarılanma ömrü ile atılır. Böbrek fonksiyonlarının bozulduğu durumlarda, eliminasyonda gecikme beklenir, bu durum ciddi beklenmeyen etkilerin oluşmasına yol açabilir. Metotreksat klirensi ve endojen kreatinin klirensi arasında iyi bir korelasyon olduğu tespit edilmiştir. Azalan karaciğer fonksiyonu olan hastalarda atılımın bozulup bozulmadığı henüz bilinmemektedir.

Metotreksat, fare ve maymunlarda plasenta bariyerini geçer.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite

Farelerde, sıçan ve köpeklerde yapılan kronik toksisiteye ilişkin araştırmalarda toksik etkiler gastrointestinal lezyonlar, miyelosüpresyon ve hepatotoksisite şeklinde ortaya çıkmıştır.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Sıçanlarda, farelerde ve hamsterlerle yapılan uzun süreli araştırmalar da metotreksatın tümörojenik potansiyel olduğuna dair bir kanıt görülmemiştir. Metotreksat, in vitro ve in vivo gen ve kromozomal mutasyonları indüklemektedir. İnsanlarda bir mutajenik etki şüphesi mevcuttur.

Üreme Toksisitesi

Teratojenik etki (sıçan, fare, tavşan, kedi) dört türde tespit edilmiştir. Rhesus maymunlarda

insanlardakine benzer malformasyonlar oluşmamıştır.