5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibiyotikleri (3. Kuşak sefalosporinler) ATC kodu: J01DD04

Etki mekanizması

Seftriakson, penisilin bağlayan proteinlere (PBP'ler) bağlanmayı takiben bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe eder. Hücre duvarı biyosentezinin (peptidoglikan) bozulması, hücre lizisine ve bakteri hücresinin ölmesine neden olur.

Direnç

Seftriaksona bakteriyel direnç, aşağıdaki mekanizmalardan bir veya daha fazlasına bağlı olabilir:

Genişletilmiş spektrumlu beta-laktamazlar (ESBL'ler), karbapenemazlar ve belirli aerobik Gram-negatif bakteri türlerinde indüklenebilen veya stabil olarak baskılanabilen Amp C enzimleri dahil beta-laktamazlarla hidroliz.

Seftriakson için penisilin bağlayıcı proteinlerin afinitesinin azalması.

Gram-negatif organizmaların dış membranlarının geçirgenliğinin olmaması.

Bakteriyel efluks pompaları.,

Duyarlılık testi sınır değerleri

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi (EUCAST) Komitesi tarafından belirlenen minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) sınır değerleri aşağıdaki gibidir:

Patojen	Seyreltme Testi (MİK, mg/L)
	Duyarlı	Dirençli
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus türleri	a.	a.
Streptococcus türleri	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0.5	> 2
Viridans grubu Streptococci	≤0.5	>0.5
Haemophilus influenzae	≤ 0.12	> 0.12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0.12	> 0.12
Neisseria meningitidis	≤ 0.12	> 0.12
Türlerle ilgili olmayan	≤ 1	> 2

Duyarlılık, sefoksitin duyarlılığından anlaşılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İntramasküler uygulama

İntramasküler enjeksiyonu takiben, ortalama pik plazma seftriakson seviyeleri, eşdeğer bir dozun intravenöz uygulamasından sonra gözlemlenenlerin yaklaşık yarısıdır. 1 g'lık uygulamadan sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/l'dir.

İntramüsküler uygulamadan sonra plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altındaki alan, eşdeğer bir dozun intravenöz uygulamasından sonraki alana eşdeğerdir.

İntravenöz uygulama

500 mg ve 1 g seftriaksonun intravenöz bolus uygulamasından sonra, ortalama pik plazma seftriakson seviyeleri sırasıyla yaklaşık 120 ve 200 mg / l'dir. Seftriakson 500 mg, 1g ve 2g intravenöz infüzyonundan sonra, plazma seftriakson seviyeleri sırasıyla yaklaşık 80, 150 ve 250 mg/l'dir.

Dağılım:

Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 litredir. En ilgili patojenlerin minimal inhibe edici konsantrasyonlarının çok üzerindeki konsantrasyonlar, akciğer, kalp, safra yolu / karaciğer, bademcik, orta kulak ve burun mukozası, kemik, serebrospinal, plevral, prostat ve sinovyal sıvılarda tespit edilebilir. Tekrarlanan uygulamalarda ortalama pik plazma konsantrasyonunda (C)% 8-15'lik bir artış görülür; kararlı duruma çoğu durumda uygulama yoluna bağlı olarak 48-72 saat içinde ulaşılır.

Belirli dokulara nüfuz etme:

Seftriakson beyin ve omurilik zarına (meninksler) nüfuz eder. Meninksler iltihaplandığında penetrasyon en yüksektir. Bakteriyel menenjitli hastalarda beyin omurilik sıvısında (BOS) ortalama pik seftriakson konsantrasyonlarının, iltihaplanmamış meninksleri olan hastalarda plazma düzeylerinin %2'si ile karşılaştırıldığında, plazma düzeylerinin %25'ine kadar olduğu bildirilmiştir. BOS'ta pik seftriakson konsantrasyonlarına intravenöz enjeksiyondan yaklaşık 4-6 saat sonra ulaşılır. Seftriakson plasenta bariyerini geçer ve düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçer (bkz.Bölüm 4.6).

Protein bağlama:

Seftriakson, geri dönüşümlü olarak albümine bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanma, 100

mg/l'nin altındaki plazma konsantrasyonlarında yaklaşık %95'tir. Bağlanma doyurulabilirdir ve bağlanan kısım artan konsantrasyonla azalır (300 mg/l plazma konsantrasyonunda %85'e

Biyotransformasyon:

Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon:

Seftriaksonun (bağlı ve serbest) total plazma klerensi 10-22 ml/dakika'dır. Renal klerens 5-12 ml/dakikadır. Seftriaksonun %50-60'ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler filtrasyon ile), %40-50'si ise değişmemiş olarak safrayla ve bağırsaklarla atılır. Yetişkinlerde eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 8 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yarı-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır ve dozla orantılı olarak daha az artar. Doğrusal olmama, plazma protein bağlanmasının doygunluğundan kaynaklanır ve bu nedenle toplam plazma seftriakson için gözlenir, ancak serbest (bağlanmamış) seftriakson için gözlenmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Geriyatrik popülasyon

75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yarı ömrü genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur.

Pediyatrik popülasyon

Yeni doğanlarda seftriaksonun yarı ömrü uzar. Doğumdan 14 günlük yaşa kadar, serbest seftriakson seviyeleri, azalmış glomerüler filtrasyon ve değişen protein bağlanması gibi faktörlerle daha da artırılabilir. Çocukluk döneminde yarı ömür, yeni doğanlara veya yetişkinlere göre daha düşüktür.

Toplam seftriaksonun plazma klirensi ve dağılım hacmi, yeni doğanlarda, bebeklerde ve çocuklarda yetişkinlere göre daha yüksektir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde eliminasyon yarı-ömrünün hafif düzeyde uzaması ile (2 katından daha az) ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dahi çok az değişiklik gözlenir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda yarı-ömrün göreceli olarak daha az artması, protein bağlanmasında azalmaya ve toplam seftriakson miktarının böbrek dışındaki yollarla atılımının artmasına neden olarak böbrek dışı atılımda dengeleyici bir artışın olmasıyla açıklanır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, renal klerenste dengeleyici bir artış olması nedeniyle seftriaksonun eliminasyon yarılanma ömrü artmaz. Bunun sebebi, plazmadaki serbest seftriakson fraksiyonunun toplam ilaç klerensinde gözlemlenen paradoksikal artışa katkı

sağlaması ve toplam klerensleparalelolarakdağılımhacminin

artmasıdır.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki(ler):

Diğer beta-laktamlarda olduğu gibi, in vivo etkinlik ile en iyi korelasyonu gösteren farmakokinetik-farmakodinamik indeks, bağımsız hedef türler için bağlanmamış konsantrasyonun minimum inhibitör seftriakson konsantrasyonunun (MİK) üzerinde kaldığı dozlama aralığının yüzdesidir (%T > MİK).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardan elde edilen veriler yüksek seftriakson kalsiyum tuzu dozunun köpek ve maymunların safra keselerinde geriye döndürülebilir konkrementlere ve çökeltilere yol açtığını göstermiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüksiyon ve genotoksisite üzerinde toksik herhangi bir etki göstermemiştir. Seftriakson üzerinde karsinojenisite çalışmaları ise yapılmamıştır.