MEZOTEX 100 Mg Iv Infüzyon için Liyofilize Toz Içeren Flakon Klinik Özellikler
Deva Holding A.Ş.
Deva Holding A.Ş.
Malign plevral mezotelvoma
MEZOTEX, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.
Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri
Pemetrekset lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında platinle kombine olarak başlangıç tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1.).
MEZOTEX sadece, antikanser kemoterapi uygulamasında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
MEZOTEX çözeltisi bölüm 6.6. ’da verilen talimatlara uygun olarak hazırlanmalıdır. MEZOTEX sisplatinle kombine olarak:
Önerilen MEZOTEX dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere, 500 mg/m vücut yüzey alanıdır. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde pemetrekset infüzyonunun tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, iki saatlik bir süreyle infüzyon ile uygulanmak üzere, 75 mg/m vücut yüzey alanıdır. Hastalara sisplatin verilmeden önce ve/veya sonra yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır (özel dozlama için ayrıca sisplatin Kısa Ürün Bilgisine bakınız).
MEZOTEX tek ajan olarak:
Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi edilen hastalarda, önerilen MEZOTEX dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m vücut yüzey alanıdır.
Premedikasvon rejimi:
Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilen kortikosteroid oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).
Toksisiteyi azaltmak için pemetrekset ile tedavi edilen hastalara vitamin desteği de verilmelidir (bkz. bölüm 4.4.). Hastalar günlük olarak, oral folik asit veya folik asit içeren (350-1000 mikrogram) multivitamin kullanmalıdırlar. İlk pemetrekset dozundan önceki yedi günde en az beş doz folik asit alınmalı ve bu doz uygulaması tüm tedavi kürü boyunca ve son pemetrekset dozundan sonra da 21 gün daha devam ettirilmelidir. Hastalara ilk pemetrekset dozundan önceki haftada ve bunun ardından her üç kürde bir intramusküler B12 vitamini (1000 mikrogram) enjeksiyonu yapılmalıdır. Pemetrekset uygulaması ile aynı günde B12 vitamini enjeksiyonları da uygulanabilir.
Monitorizasyon:
Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayımını da içeren, tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatik fonksiyonları değerlendirmek için kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi bir kemoterapi kürüne başlamadan önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir:
Mutlak nötrofil sayısı (MNS) >1500 hücre/mm ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm olmalıdır. Kreatinin klerensi >45 ml/dak olmalıdır.
Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin < 1.5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz (AP), aspartat transaminaz (AST veya SGOT) ve alanin transaminaz (ALT veya SGPT) normal değer üst limitinin < 3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalen fosfataz, AST veya ALT’nin normal değer üst limitinin < 5 katı olması kabul edilebilir.
Doz ayarlaması:
Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşük hematolojik sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarak yapılmalıdır. Laboratuvar bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktan sonra hastalar, pemetreksetin tek ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı için geçerli olan Tablo 1, 2 ve 3’teki kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.
TABLO 1. MEZOTEX (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu Hematolojik toksisiteler | |
En düşük MNS <500/mm3 ve en düşük trombosit >50,000/mm3 | Önceki dozun %75’i (hem MEZOTEX hem sisplatin) |
En düşük MNS’ye bakmaksızın, en düşük trombosit <50,000/mm3 | Önceki dozun %75’i (hem MEZOTEX hem sisplatin) |
En düşük MNS’ye bakmaksızın, kanamalı3 en düşük trombosit <50,000/mm3 | Önceki dozun %50’si (hem MEZOTEX hem sisplatin) |
Kısaltmalar: MNS: Mutlak nötrofil sayısı
a Bu kriter Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NC1 1998) > GTK Grade 2 kanama tanımına uyar
Eğer hastalarda (nörotoksisite hariç) > Grade 3 hematolojik olmayan toksisite gelişirse, hastanın tedavi öncesi değerlerinden daha düşük veya eşit değerlere geri dönülünceye dek pemetrekset uygulaması durdurulmalıdır. Tedavi, Tablo 2’deki kılavuzlara uygun olarak sürdürülmelidir.
TABLO 2. MEZOTEX (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu Hematolojik olmayan toksisitelerab | ||
Pemetrekset Dozu (mg/m2) | Sisplatin Dozu (mg/m2) | |
Mukozit haricinde her türlü Grade 3 veya 4 toksisiteler | Önceki dozun %75’i | Önceki dozun %75’i |
Hospitalizasyon gerektiren tüm diyareler (düzeyine bakılmaksızın) veya Grade 3 veya 4 diyare | Önceki dozun %75’i | Önceki dozun %75’i |
Grade 3 veya 4 mukozit | Önceki dozun %50’si | Önceki dozun %100’ü |
a Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK v2.0; NCI 1998) b Nörotoksisite hariç
Nörotoksisite gelişmesi halinde, pemetrekset ve sisplatin için önerilen doz ayarlamaları Tablo 3’te verilmiştir. Eğer Grade 3 veya 4 nörotoksisite gözlenirse, hastalarda tedavi kesilmelidir.
TABLO 3. MEZOTEX (tek ajan veya kombinasyon olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu Nörotoksisite | ||
GTK* Grade | Pemetrekset Dozu (mg/m2) | Sisplatin Dozu (mg/m2) |
0-1 | Önceki dozun %100’ü | Önceki dozun %100’ü |
2 | Önceki dozun %100’ü | Önceki dozun %50’si |
* Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK; v2.0; NCI 1998)
MEZOTEX tedavisi, hastanın iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik veya hematolojik olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3 veya 4 nörotoksisite görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
(Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodu ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluyla atılır. Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi >45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45 ml/dak’nın altında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle bu hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4.).
Karaciğer yetmezliği:
AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arasında bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin >1.5 katı ve/veya transaminazları normal değer üst limitinin >3.0 katı (hepatik metastazın olmadığı) veya normal değer üst limitinin >5.0 katı (hepatik metastazın olduğu) olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Bu hasta grubunda güvenlilik ve etkililiği araştırılmamış olduğundan MEZOTEX’in 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Pemetrekset veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.
Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6.).
Pemetrekset, nötropeni, trombositopeni ve anemi (veya pansitopeni) ile kendini gösteren kemik iliği inhibisyonu yapabilir (bkz. bölüm 4.8.). Miyelosupresyon genellikle doz kısıtlayıcı toksisitedir. Hastalar tedavi süresince miyelosupresyon açısından izlenmeli ve hastalara, mutlak nötrofil sayıları (MNS) >1500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm3 düzeyine dönünceye kadar pemetrekset uygulanmamalıdır. Bir sonraki kürler için doz azaltılması bir önceki kürde gözlenen en düşük MNS, trombosit sayısı ve hematolojik olmayan maksimum toksisiteye dayanarak ayarlanır (bkz. bölüm 4.2.).
Folik asit ve B12 vitamini ile premedikasyon uygulandığında, daha az toksisite ve nötropeni, febril nötropeni ve Grade 3/4 nötropeni ile birlikte enfeksiyon gibi Grade 3/4 hematolojik ve hematolojik olmayan toksisitelerde azalma bildirilmiştir. Bu nedenle pemetrekset ile tedavi edilen tüm hastalar, tedaviyle ilişkili toksisiteyi azaltabilmek için profilaktik olarak folik asit ve Bi2 vitamini almaları konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).
Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Deksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltabilir (bkz. bölüm 4.2.).
Kreatinin klerensi 45 ml/dak’nın altında olan araştırılmış hasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak’nın altında olan hastalarda pemetreksetin kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2.).
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra 2 gün süreyle ibuprofen ve aspirin (günlük > 1.3 g) gibi nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.5.).
Pemetrekset tedavisi için düşünülen tüm hastalar, uzun atılım yarılanma ömürlü NSAİİ’leri pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulama gününden sonra en az 2 gün süresince kullanmaktan kaçınmalıdır (bkz. bölüm
4.5.).
Pemetreksetin tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği dahil ciddi böbrek olayları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu, dehidrasyon veya önceden var olan hipertansiyon veya diyabet dahil böbrek olaylarının gelişimi için altta yatan risk faktörlerine sahiptir.
Plevral e füzyon veya asit gibi vücut boşluk sıvılarının pemetrekset üzerine olan etkileri bilinmemektedir. Klinik olarak anlamlı vücut boşluk sıvısı bulunan hastalarda, pemetrekset uygulaması öncesinde efüzyonun direne edilmesine önem verilmelidir.
Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veya sonrasında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır. Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine verildiği durumlarda, yaygm olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar dahil ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (bkz. bölüm 4.8.).
Kanser hastalarında bağışıklık sistemin baskılandığı durum yaygındır. Sonuç olarak, canlı atenüe aşıların beraber kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.3. ve 4.5.).
Pemetreksetin. genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkında danışmanlık almaları önerilir.
Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.6.).
Pemetrekset tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalarda ve diğer radyosensitif ajanların kullanımında özellikle dikkat edilmesi gerekir.
Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon çağrışımı reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir.
Pemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak da glomerüler fıltrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (ör. aminogligozid, kıvrım diüretikleri, platin bileşikleri, siklosporin) eş zamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarak pemetreksetin klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir. Pemetreksetin, tübüler olarak salınan maddeler (ör. probenesid, penisilin) ile de eş zamanlı olarak kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu ilaçlar pemetrekset ile kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir.
Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi > 80 ml/dak), yüksek dozlarda nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ, ör. ibuprofen > 1600 mg/gün) ve daha yüksek dozda aspirin (günde >1.3 g) pemetrekset atılımmı azaltabilir ve sonuç olarak pemetrekset advers etkilerinin oluşumunu artırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eş zamanlı olarak yüksek dozlarda NSAİİ ve yüksek dozda aspirin alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi >80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır.
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45-79
ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle NSAİİ (ör. ibuprofen) veya yüksek dozlarda aspirin ile pemetreksetin eş zamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.). Pemetreksetin, piroksikam veya rofekoksib gibi uzun yarılanma ömürlü NSAİİ ile potansiyel etkileşimine ilişkin veri bulunmadığından bunların, pemetreksetin uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).
Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır. İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2 ile metabolize edilen ilaçların metabolik klerenslerinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyona neden olmasının beklenmediğine işaret etmektedir.
Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler:
Kanserli hastalardaki artmış trombotik riskten dolayı, antikoagülan tedavisi kullanımı sıktır. Hastalık boyunca, koagülasyon durumunun kişideki yüksek değişkenliği ve eğer hastanın oral antikoagülanlar ile tedavisine karar verildiyse, oral antikoagülanlar ve antikanser kemoterapisi arasındaki olası etkileşim daha sık INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Değer) izlemesini gerektirir.
Kontrendike eş zamanlı kullanım:
Sarıhumma aşısı: Fatal jeneralize aşı hastalığı riski (bkz. bölüm 4.3.).
Önerilmeyen eş zamanlı kullanım: Canlı atenüe aşılar (eş zamanlı kullanımı kontrendike olan sarıhumma dışında): Sistemik, olasılıkla fatal hastalık riski. Altta yatan hastalıklarıyla bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktif aşı kullanılır (çocuk felci) (bkz. bölüm 4.4.).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediatrik popülasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi
Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. MEZOTEX, annenin ihtiyaçları ve fetüs için riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, belirgin şekilde gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4.).
Laktasyon dönemi
Pemetreksetin insan ya da hayvan sütüyle atıldığına ilişkin yetersiz bilgi mevcuttur. Pemetreksetin süt ile atılmasına yönelik fızikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. MEZOTEX emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3.).
Üreme yeteneği/Fertilite
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksİsitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3.). Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir.
Mezotelyoma çalışması
Aşağıdaki tablo, sisplatin ve pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotelyomalı 168 hasta ve tek ajan sisplatin uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotelyomalı 163 hastanın %5’inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir. Her iki tedavi kolunda da, daha önce kemoterapi almamış hastalara tam folik asit ve B]2 vitamini takviyesi verilmiştir.
Advers reaksiyonlar:
Sıklık derecesi:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10;000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler ciddiyetindeki azalmaya göre sıralanmıştır.
Sistem organ sınıfı | Sıklık | Olay* | Pemetrekset/Sisplatin | Sisplatin | ||
(N=168) | (N=163) | |||||
Tüm gradelerde toksisite (%) | Grade 3-4 toksisite (%) | Tüm gradlerde toksisite (%) | Grade 3-4 toksisite (%) | |||
Kan ve lenf sistemi bozuklukları | Çok yaygın | Nötrofıl/Granülosit azalması | 56.0 | 23.2 | 13.5 | 3.1 |
Lökosit azalması | 53.0 | 14.9 | 16.6 | 0.6 | ||
Hemoglobin azalması | 26.2 | 4.2 | 10.4 | 0.0 | ||
Trombosit azalması | 23.2 | 5.4 | 8.6 | 0.0 | ||
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | Yaygın | Dehidrasyon | 6.5 | 4.2 | 0.6 | 0.6 |
Sinir sistemi bozuklukları | Çok yaygın | Sensoriyel nöropati | 10.1 | 0.0 | 9.8 | 0.6 |
Yaygm | Tat alma bozukluğu | 7.7 | 0 o*** | 6.1 | 0.0*** | |
Göz bozuklukları | Yaygm | Konjunktivit | 5.4 | 0.0 | 0.6 | 0.0 |
Gastrointestinal bozukluklar | Çok yaygın | Diyare | 16.7 | 3.6 | 8.0 | 0.0 |
Kusma | 56.5 | 10.7 | 49.7 | 4.3 | ||
Stomatit/Farenjit | 23.2 | 3.0 | 6.1 | 0.0 | ||
Bulantı | 82.1 | 11.9 | 76.7 | 5„5 | ||
Anoreksi | 20.2 | 1.2 | 14.1 | 0.6 | ||
Konstipasyon | 11.9 | 0.6 | 7.4 | 0.6 | ||
Yaygın | Dispepsi | 5.4 | 0.6 | 0.6 | 0.0 | |
Deri ve deri altı doku bozuklukları | Çok yaygın | Döküntü | 16.1 | 0.6 | 4.9 | 0.0 |
Alopesi | 11.3 | 0 o*** | 5.5 | 0.0*** | ||
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları | Çok yaygın | Kreatinin yükselmesi | 10.7 | 0.6 | 9.8 | 1.2 |
Kreatinin klerensinde azalma** | 16.1 | 0.6 | 17.8 | 1.8 | ||
Genel bozukluklar | Çok yaygın | Yorgunluk | 47.6 | 10.1 | 42.3 | 9.2 |
* Her toksisite gradesi için, "kreatinin klerensinde azalma" ** terimi dışındakiler için Ulusal Kanser
Enstitüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.
** "renal/genitoüriner diğer" teriminden türetilen
*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) göre tat alma bozukluğu ve alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların > %1 ve < %5’inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisitelerı: Böbrek yetmezliği, enfeksiyon, yüksek ateş, febril nötropeni, artmış AST, ALT ve GGT, ürtiker ve göğüs ağrısını içermektedir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların < %1’inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı GTK toksisiteleri aritmi ve motor nöropatiyi içermektedir.
İkinci basamak çalışması:
Aşağıdaki tablo tek ajan olarak pemetrekset ve beraberinde folik asit ve B]2 vitamini takviyesi uygulanmak üzere randomize edilmiş 265 hasta ve tek ajan dosetaksel uygulanmak üzere randomize edilmiş 276 hastanın %5’inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir. Tüm hastalara lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konmuş olup, daha önce kemoterapi almışlardır.
Sistem organ sınıfı | Sıklık | Olay* | Pemetrekset N=265 | Dosetaksel N = 276 | ||
Tüm gradelerde toksisite (%) | Grade 3-4 toksisite (%) | Tüm gradelerde toksisite (%) | Grade 3-4 toksisite (%) | |||
Kan ve lenf sistemi bozuklukları | Çok yaygın | Nötrofil/ Granülosit azalması | 10.9 | 5.3 | 45.3 | 40.2 |
Lökosit azalması | 12.1 | 4.2 | 34.1 | 27.2 | ||
Hemoglobin azalması | 19.2 | 4.2 | 22.1 | 4.3 | ||
Yaygın | Trombosit azalması | 8.3 | 1.9 | 1.1 | 0.4 | |
Gastrointestinal bozukluklar | Çok yaygın | Diyare | 12.8 | 0.4 | 24.3 | 2.5 |
Kusma | 16.2 | 1.5 | 12.0 | 1.1 | ||
Stomatit/Farenjit | 14.7 | 1.1 | 17.4 | 1.1 | ||
Bulantı | 30.9 | 2.6 | 16.7 | 1.8 | ||
Anoreksi | 21.9 | 1.9 | 23.9 | 2.5 | ||
Yaygın | Konstipasyon | 5.7 | 0.0 | 4.0 | 0.0 | |
Hepato-bilier bozukluklar | Yaygın | SGPT (ALT) vükselmesi | 7.9 | 1.9 | 1.4 | 0.0 |
SGOT (AST) yükselmesi | 6.8 | 1.1 | 0.7 | 0.0 | ||
Deri ve deri altı doku bozuklukları | Çok yaygın | Döküntü/ kepeklenme | 14.0 | 0.0 | 6.2 | 0.0 |
Yaygın | Kaşıntı | 6.8 | 0.4 | 1.8 | 0.0 | |
Alopesi | 6.4 | 0 4** | 37.7 | 2.2** | ||
Genel bozukluklar | Çok yaygın | Yorgunluk | 34.0 | 5.3 | 35.9 | 5.4 |
Yaygın | Ateş | 8.3 | 0.0 | 7.6 | 0.0 |
* Her toksisite gradesi için Ulusal Kanser Enstitüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.
** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) göre alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların > %1 ve < %5’inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı GTK toksisiteleri: Nötropeni olmaksızın enfeksiyon, febril nötropeni, alerjik reaksiyon/aşırı duyarlılık, artmış kreatinin, motor nöropati, sensoriyel nöropati, eritema multiforme ve abdominal ağrıyı içermektedir.
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların < % Tinde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı GTK toksisiteleri supraventriküler aritmiyi içermektedir.
Üç tek ajan pemetrekset ile yapılan Faz 2 çalışmasının (n=164) birleştirilmiş sonuçları ve yukarıda tanımlanan tek ajan pemetrekset ile Faz 3 çalışması arasında nötropeni (sırasıyla %12.8’e karşılık %5.3) ve alanin transaminaz yükselmesi (sırasıyla %15.2’ye karşılık %1.9) dışında klinik olarak anlamlı Grade 3 ve Grade 4 laboratuvar toksisiteleri benzer olmuştur. Bu farklılıklar hasta popülasyonundaki farklılığa bağlı olarak ortaya çıkmış olabilir, çünkü Faz 2 çalışmaları hem daha önce kemoterapi almamış hem de daha önce yoğun şekilde tedavi uygulanmış, önceden mevcut karaciğer metastazları ve/veya anormal başlangıç karaciğer fonksiyon testleri bulunan meme kanseri hastalarını içermiştir.
Birinci basamak çalışması:
Aşağıdaki tabloda, çalışmaya randomize edilen, sisplatin ile pemetrekset alan 839 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastasında ve sisplatin ile gemsitabin alan 830 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastasında, %5’den daha büyük sıklıkla bildirilen ve çalışma ilacı ile muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddeti verilmektedir. Hastaların tümü lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri için başlangıç tedavisi olarak çalışma tedavisini almıştır ve her iki gruptaki hastalara da tam bir folik asit ve vitamin B12 desteği verilmiştir.
Sistem organ sınıfı | Sıklık | Olay** | Pemetrekset/Sisplatin | Gemsitabin/Sisplatin | ||
(N=839) | (N=830) | |||||
Tüm Gradelerde Toksisite (%) | Grade 3-4 Toksisite (%) | Tüm Gradelerde Toksisite (%) | Grade 3-4 Toksisite (%) | |||
Kan ve lenf sistemi bozuklukları | Çok yaygın | Hemoglobin | 33.0* | 5.6* | 45.7* | 9.9* |
Nötrofil/Granülosit | 29.0* | 15.1* | 38.4* | 26.7* | ||
Lökosit | 17.8 | 4.8* | 20.6 | 7.6* | ||
Trombosit | 10.1* | 4.1* | 26.6* | 12.7* | ||
Sinir sistemi bozuklukları | Yaygm | Sensoriyel nöropati | 8.5* | 0.0* | 12.4* | 0.6* |
Tat alma bozukluğu | 8.1 | 0 o*** | 8.9 | 0.0*** | ||
Gastrointestinal bozukluklar | Çok yaygın | Bulantı | 56.1 | 7.2* | 53.4 | 3.9* |
Kusma | 39.7 | 6.1 | 35.5 | 6.1 | ||
Anoreksi | 26.6 | 2.4* | 24.2 | 0.7* | ||
Konstipasyon | 21.0 | 0.8 | 19.5 | 0.4 | ||
Stomatit/Farenjit | 13.5 | 0.8 | 12.4 | 0.1 | ||
Kolostomi olmadan diyare | 12.4 | 1.3 | 12.8 | 1.6 | ||
Yaygın | Dispepsi/mide yanması | 5.2 | 0.1 | 5.9 | 0.0 | |
Deri ve deri altı doku bozuklukları | Çok yaygm | Alopesi | 11.9* | 21.4* | 0.5*** | |
Yaygın | Döküntü/kepeklen me | 6.6 | 0.1 | 8.0 | 0.5 | |
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları | Çok yaygın | Kreatinin | 10.1* | 0.8 | 6.9* | 0.5 |
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar | Çok yaygın | Yorgunluk | 42.7 | 6.7 | 44.9 | 4.9 |
* P-değerleri <0.05 Fischer Kesin testi kullanarak pemetrekset/sisplatini gemsitabin/sisplatinle karşılaştırma ** Her Grade toksisitesi için Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) başvurunuz
*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) göre tad alma bozukluğu ve alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >%1 ve < %5’inde (yaygm) bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: Artmış AST ve ALT,
enfeksiyon, febril nötropeni, böbrek yetmezliği, yüksek ateş, sıvı kaybı, konjunktivit ve kreatinin klerensinde azalmayı içermektedir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <%l’inde (yaygm olmayan) bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: GGT artışı, göğüs ağrısı, aritmi ve motor nöropatiyi içermektedir.
Pemetrekset ile birlikte sisplatin alan hastalarda, cinsiyete göre klinik açıdan önemli toksisiteler, genel hasta popülasyonuyla benzer olmuştur.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine olarak verildiği durumlarda, miyokardiyal enfarktüs, angina pektoris, serebrovasküler araz ve geçici iskemik atak dahil yaygm olmayan kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, potansiyel olarak ciddi hepatit vakaları seyrek olarak bildirilmiştir.
Pemetrekset klinik çalışmalarında yaygm olmayan pansitopeni bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda (bazen fatal olan intestinal ve rektal kanama, intestinal perforasyon, intestinal nekroz ve tiflit dahil) yaygm olmayan kolit vakaları bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda nadir olarak bazen fatal olan solunum yetmezliği ile seyreden interstisyel pnömoni vakaları bildirilmiştir.
Pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda yaygm olmayan ödem vakaları bildirilmiştir. Pemetrekset ile yapılan klinik çalışmalarda yaygın olmayan ösofajit/radyasyon ösofajiti bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası araştırmalara göre pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki advers etkiler bildirilmiştir:
Pemetreksetin tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.).
Pemetrekset tedavisi sırasında, sonrasında veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömonisi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Daha önce radyoterapi gören hastalarda radyasyon çağrışımı reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.).
Bildirilmiş doz aşımı semptomları nötropeni, anemi, trombositopeni, mukozit, sensoriyel polinöropati ve döküntüyü içermektedir. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kendini nötropeni, trombositopeni ve anemi ile belli eden kemik iliği baskılanmasıdır. Ayrıca ateş ile birlikte veya ateş olmaksızın enfeksiyon, diyare ve/veya mukozit görülebilir. Doz aşımından şüphelenildiğinde, hastalar kan sayımı ile izlenmeli ve gereken destek tedaviler uygulanmalıdır. Pemetrekset doz aşımında kalsiyum fol inat/fol inik asit kullanımı düşünülmelidir.