MEZOTEX 500 Mg Iv Infüzyon için Liyofilize Toz Içeren Flakon Farmakolojik Özellikler
Deva Holding A.Ş.
Deva Holding A.Ş.
Farmakoterapötik grubu: Folik asit analogları ATC kodu: L01BA04
MEZOTEX (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel teşkil eden folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefli, antikanser, antifolat bir ajandır. İn vitro çalışmalar pemetreksetin, timidin ve pürin nükleotidlerinin de novo biyosentezi için folata bağımlı önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) ve glisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli bir antifolat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş folat taşıyıcı ve membran folat bağlayıcı protein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücre içine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin bir şekilde poliglutamat formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur ve daha da kuvvetli TS ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde ve daha az olarak da normal dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı bir süreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yarılanma ömrü artmış olup, bu da malign hücrelerde ilaç etkisinin daha uzun sürmesini sağlamaktadır.
Klinik Etkililik:
Mezotelyoma:
Malign plevral mezotelyomalı, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetrekset ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatinin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tek kör, Faz 3 çalışması (EMPHACIS), pemetrekset sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2.8 aylık bir
medyan sağ kalım avantajına sahip olduklarını göstermiştir.
Çalışma sırasında, toksisiteyi azaltmak için hastaların tedavisine düşük doz folik asit ve vitamin B12 takviyesi eklemniştir. Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavi grubuna ayrılan ve çalışma ilacı verilen (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hasta popülasyonunda gerçekleştirilmiştir. Çalışma tedavisinin tüm süreci boyunca folik asit ve vitamin B12 takviyesi verilen hastalarda (tam takviye almış) bir alt grup analizi gerçekleştirilmiştir. Bu etkililik analizlerinin sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:
Malign plevral mezotelyomada pemetrekset-sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatin etkililiği
Randomize ve tedavi edilmiş hastalar | Tam takviye almış hastalar | |||
Etkinlik parametresi | Pemetrekset/Sisplatin | Sisplatin | Pemetrekset/Sisplatin | Sisplatin |
(N = 226) | (N = 222) | (N = 168) | (N=163) | |
Medyan genel sağ kalım (ay) | 12.1 | 9.3 | 13.3 | 10.0 |
(%95 GA) | (10.0-14.4) | (7.8-10.7) | (11.4-14.9) | (8.4-11.9) |
Log Rank p-değeri* | 0.020 | 0.051 | ||
Tümör progresyonuna dek geçen | 5.7 | 3.9 | 6.1 | 3.9 |
medyan süre (ay) (%95 GA) | (4.9-6.5) | (2.8-4.4) | (5.3-7.0) | (2.8-4.5) |
Log Rank p-değeri* | 0.001 | 0.008 | ||
Tedavi başarısızlığına dek geçen | 4.5 | 2.7 | 4.7 | 2.7 |
süre (ay) (%95 GA) | (3.9-4.9) | (2.1-2.9) | (4.3-5.6) | (2.2-3.1) |
Log Rank p-değeri* | 0.001 | 0.001 | ||
Genel yanıt oranı** (%95 GA) | %41.3 | % 16.7 | %45.5 | % 19.6 |
(34.8-48.1) | (12.0-22.2) | (37.8-53.4) | (13.8-26.6) | |
Fisher kesin p-değerı* | <0.001 | <0.001 | ||
Kısaltmalar: GA=güven aralığı *p-değeri kollar arasında karşılaştırma
** Pemetrekset/sisplatin kolunda, randomize ve tedavi edilmiş (N=225) ve tam takviye almış (N=167)
Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla pemetrekset /sisplatin kolunda (212 hasta) Akciğer Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevral mezotelyoma ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağrı ve dispne) istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.
İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, daha
önce alınan kemoterapi sonrasında, pemetrekset ile dosetakselin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık faz 3 çalışması, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda 8.3 aylık (Tedavi denenenler (TD) popülasyonu; n=283), dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 7.9 aylık (TD n=288) klinik olarak anlamlı medyan sağ kalım süreleri göstermiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri histolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili bir analiz, baskın olarak skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip olanlar dışındaki küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, pemetreksetin dosetaksele istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün olduğunu göstermiştir (n=399, 8.0 aya karşılık 9.3 ay, düzeltilmiş TO = 0.78; %95 GA =0.61-1.00, p=0.047), skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda ise dosetaksel lehindedir (n=172, 7.4 aya karşılık 6.2 ay, düzeltilmiş TO = 1.56; %95 GA =1.08-2.26, p=0.018). Histolojik alt gruplar arasında pemetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde-TD popülasyonunda pemetreksetin dosetaksele karşı etkililiği
Pemetrekset | Dosetaksel | |
Sağ kalım süresi (ay) • Medyan(m) Medyan için %95 GA TO TO için %95 GA Non-inferiorite p-değeri (TO) | (n=283) (n=288) 8.3 (7.0-9.4) 7.9 (6.3-9.2) 0.99 (.82-1.20) .226 | |
Progresyon olmayan sağ kalım (ay) • Medyan TO (%95 GA) | (n=283) (n=288) 2.9 2.9 0.97 (.82-1.16) | |
Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (TTTF-ay) Medyan TO (%95 GA) | (n=283) (n=288) 2.3 2.1 0.84 (.71-.997) | |
Yanıt (n: yanıt için uygun) Yanıt oranı (%) (%95 GA) • Stabil hastalık (%) | (n = 264) 9.1 (5.9-13.2) 45.8 | (n=274) 8.8(5.7-12.8) 46.4 |
Kısaltmalar: GA=güven aralığı TO=tehlike oranı TD=tedavi denenen n=toplam popülasyon büyüklüğü
Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
Daha önce kemoterapi almamış, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik (Evre Illb veya IV) küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında yapılan çok merkezli, randomize, açık
etiketli bir Faz 3 çalışma pemetrekset artı sisplatin tedavisini gemsitabin artı sisplatin tedavisi ile karşılaştırmış ve pemetrekset artı sisplatinin (Tedavi Denenen [TD] popülasyon n = 862) primer sonlanım noktasına ulaştığını ve genel sağ kalım açısından (düzeltilmiş tehlike oranı 0.94; %95 GA 0.84-1.05) gemsitabin artı sisplatin (TD n=863) ile benzer klinik etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmaya alman tüm hastaların ECOG performans durumu 0 veya l’dir.
Progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranı tedavi gruplarında benzer olmuştur: Medyan progresyonsuz sağkalım pemetrekset artı sisplatin için 4.8 ay iken gemsitabin artı sisplatin için 5.1 ay (düzeltilmiş tehlike oranı 1.04; %95 GAI 0.94-1.15), genel yanıt oranı pemetrekset artı sisplatin için %30.6 (%95 GA 27.3- 33.9) iken gemsitabin artı sisplatin için %28.2 (%95 CI 25.0-31.4). Progresyonsuz sağkalım verileri bağımsız bir değerlendirme ile kısmen desteklenmiştir (1725 hastadan 400’ü değerlendirme için rastgele seçilmiştir).
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri histolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili analiz histolojiye göre klinik olarak farklılıklar göstermektedir, bakınız aşağıdaki tablo.
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinin Birinci Basamak Tedavisinde Pemetrekset + Sisplatin ile Gemsitabin + Sisplatinin Etkililiklerinin Karşılaştırması - Tedavi Denenen Popülasyon ve Histolojik Alt Gruplar
TD Popülasyon ve Histolojik Alt Gruplar | Ay Olarak Medyan Genel Sağ Kalım (%95 GA) | Düzeltilmiş Tehlike Oranı (TO) (%95 GA) | Üstünlük için p değeri | |||
Pemetrekset + Sisplatin | Gemsitabin + Sisplatin | |||||
TD Popülasyon (N=1725) | 10.3 (9.8-11.2) | N=862 | 10.3 (9.6-10.9) | N=863 | 0.94a (0.84-1.05) | 0.259 |
Adenokarsinom (N=847) | 12.6 (10.7-13.6) | N=436 | 10.9 (10.2-11.9) | N=411 | 0.84 (0.71-0.99) | 0.033 |
Büyük Hücreli (N=153) | 10.4 (8.6- 14.1) | N=76 | 6.7 (5.5-9.0) | N = 77 | 0.67 (0.48-0.96) | 0.027 |
Diğer (N = 252) | 8.6 (6.8- 10.2) | N = 106 | 9.2 (8.1- 10.6) | N=146 | 1.08 (0.81-1.45) | 0.586 |
Skuamöz Hücreli (N=473) | 9.4 (8.4-10.2) | N = 244 | 10.8 (9.5- 12.1) | N =229 | 1.23 (1.00-1.51) | 0.050 |
Kısaltmalar: GA = güven aralığı; TD = tedavi denenen;
N = toplanı popülasyon büyüklüğü
a TO oranı için tüm güven aralığı 1.17645 non-inferiorite sınırının oldukça altında olacak şekilde, non-inferiorite için istatistiksel olarak anlamlılık vardır.
Histolojiye Göre Genel Sağ Kalım için Kaplan Meier Eğrileri
Adenokarsinoma
Büyük hücreli karsinoma
o
6 12 18 24 20
$•4kıkm «ur»M layı
0
6
12 18 24
SagkJlifn *ur**»(»y|
Histoloji alt gruplarında pemetrekset artı sisplatinin güvenlilik profilinde klinik olarak ilişkili bir farklılık gözlenmemiştir.
Pemetrekset ve sisplatin ile tedavi edilen hastalarda daha az transfüzyon (%28.9’a karşılık
Emilim:
Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, çeşitli solid tümörü bulunan 426 kanser
’y
hastasında tek ajan olarak 0.2-838 mg/m" arası dozlarda, 10 dakikalık infüzyon sonrası değerlendirilmiştir. Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmemektedir.
Dağılım:
Pemetreksetin kararlılık durumundaki dağılım hacmi 9 L/m ’dir. In vitro çalışmalar, pemetreksetin yaklaşık %81 oranında plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir. Değişik evrelerdeki böbrek bozuklukları bu bağlanmayı anlamlı şekilde etkilememiştir.
Biyotransformasyon:
Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır.
Eliminasyon:
Pemetrekset esas olarak idrar ile atılmakta olup, uygulamayı takiben 24 saat içinde uygulanan dozun %70 ile %90 kadarı idrarda değişmemiş halde saptanmaktadır. Pemetreksetin toplam sistemik klerensi 91.8 ml/dak ve normal böbrek fonksiyonlarına (kreatinin klerensi 90 ml/dak) sahip olan hastalarda plazmadan atılım yarılanma ömrü 3.5 saattir. Klerensteki hastalar arası değişkenlik %19.3 ile orta düzeydedir. Dogrusallık/Dogrusal olmayan durum:
Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmemektedir.
Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:
Gebe farelere pemetrekset uygulanması, fötal yaşama kabiliyetinde düşüş, fotal ağırlıkta azalma, bazı iskelet yapılarının kemikleşmesinde tamamlanamama ve yarık damak oluşmasıyla sonuçlanmıştır.
Erkek farelere pemetrekset uygulanması, fertilite oranında azalma ve testiküler atrofı ile karakterize olan üreme toksisitesiyle sonuçlanmıştır. 9 ay boyunca intravenöz bolus enjeksiyonu yapılan av köpeklerinde gerçekleştirilen bir çalışmada testiküler bulgular (seminifer epitelyumun dejenerasyonu/nekrozu) gözlenmiştir. Bu pemetreksetin erkek fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir. Dişi fertilitesi araştırılmamıştır.
Çin hamsteri över hücrelerinde yapılan in vitro kromozom anormallik testinde ya da Ames testinde pemetreksetin mutajenik bir etkisi gözlenmemiştir. Farelerde in vivo mikronükleus testinde pemetreksetin klastojenik olduğu gösterilmiştir.
Pemetreksetin karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışma yapılmamıştır.