5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ürolojikler / Sık işeme ve üriner inkontinans tedavisinde kullanılan ilaçlar

ATC Kodu: G04BD06

Etki Mekanizması

Propiverin, kalsiyumun içeri alımını inhibe eder ve muskulotropik spazmolize neden olan mesane düz kas hücrelerinde hücre içi kalsiyumun modülasyonunu engeller.

Propiverin antikolinerjik etkiye bağlı olarak pelvik sinirin efferent bağlantısını da inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler

Hayvan modellerinde propiverin hidroklorür, intravezikal basınçta doza bağlı azalmaya ve mesane kapasitesinde artışa neden olur. Bu etki, propiverinin ve ayrıca insan ve hayvan kaynaklı izole detrusor şeritlerde gösterilen üç aktif üriner metabolitinin, farrnakolojik özelliklerinin toplamına dayanmaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir faz-III çalışmasında, çocuklarda propiverin kullanılması ile anlamlı etkililik (inkontinans ataklarında azalma ve işeme sıklığı, boş hacimde artış) gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Propiverin'in gastrointestinal sistem tarafından hemen hemen tamamı absorbe edilir. Büyük oranda ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Mesane düz kas hücreleri üzerindeki etkileri ana bileşene ve aynı zamanda idrara hızla atılan üç aktif metabolitine bağlıdır.

Emilim:

15 mg propiverin hidroklorürün oral alımını takiben propiverin, 2,3 saatten sonra ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonları ile birlikte gastrointestinal sistem tarafından hızla absorbe edilir. Propiverin hidroklorür 15 mg'ın ortalama mutlak biyoyararlanımı %40,5'tir (EAA (p.o) /EAA(i.v) için aritmetik ortalama değer).

Yiyecek alımı propiverinin biyoyararlanımını arttırır (ortalama artış 1,3 kat), ancak propiverinin ya da onun ana metaboliti olan propiverin-N-oksitin maksimum plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilemez. Biyoyararlanımdaki bu farklılık klinik olarak anlamlı değildir fakat böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda gıda alımı ile ilişkili olarak doz ayarlaması yapmak gerekebilir. Bu nedenle ilacın düzenli olarak yemeklerden önce alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Günde üç defa 15 mg propiverin hidroklorür alımından sonra, tek bir doz uygulamasına nazaran daha yüksek bir konsantrasyonda 4 ile 5 gün içerisinde kararlı duruma ulaşılır (C=61 ng/mL).

21 sağlıklı gönüllüde intravenöz propiverin hidroklorür uygulaması sonrasında dağılım hacmi 125-473 litre (ortalama 279 litre) olarak tahmin edilmiştir. Bu da propiverin hidroklorürün büyük bir kısmının periferal kompartmanlara ulaştığını göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanma, ana bileşen için %90-95 ve ana metabolit için yaklaşık %60'tır.

16 sağlıklı gönüllüye 15 mg propiverin hidroklorür'ün tek doz ve tekrarlayan dozlarla

tek doz çoklu doz

Zaman (saat) Zaman (saat)

16 sağlıklı gönüllüye 15 mg propiverin hidroklorür'ün çoklu-doz uygulanması (6 gün süreyle günde 3 defa) sonrasında, propiverin kararlı durum karakteristikleri:

Doz aralığı (saat)	EAA		PTF		C
	[ng.h/mL]	CV [%]	[%]	CV [%]	[ng/mL]	CV [%]
0 -8	515	35	57	16	64	36
8 -16	460	33	70	25	57	33
16 -24	421	36	52	39	52	36
CV: varyasyon katsayısı PTF: vadi-tepe dalgalanması

Biyotransformasyon:

Propiverin, bağırsak ve karaciğer enzimleri tarafından büyük oranda metabolize edilir. Başlıca metabolik yol, piperidil-N'in oksidasyonunu içerir. Piperidinil-N'in oksidasyonu, CYP 3A4 ve flavin-içeren monoksijenaz (FMO) 1 ve 3 ile yürütülür ve bu oksidasyonun sonucunda daha az etkili olan N-oksit oluşur. N-oksitin plazma konsantrasyonu ana metabolitinkinden fazladır. İdrarda dört metabolit tanımlanmıştır: bunlardan üçü farmakolojik olarak aktiftir ve MİCTONORM terapötik etkinliğine katkıda bulunabilmektedir.

Terapötik plazma konsantrasyonlarının 10 ila 100 katı üzerine çıkıldığında in vitro olarak CYP 3A4 ve CYP 2D6 enzimlerinin hafif inhibisyonu tespit edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde, karbon 14'le işaretlenen 30 mg propiverin hidroklorür, oral yoldan bir doz olarak alındıktan sonra ilacın yaklaşık %60'si idrarla ve yaklaşık %21'i de ilacın kullanılmasından sonraki 12 gün içinde dışkı ile vücuttan atılır. Bir oral dozun %1'den daha az bir kısmı idrarla değişime uğramadan atılmaktadır. Tek bir 30 mg doz alımından sonra ortalama toplam klerens 371 mL/dk'dır (191a€“870 mL/dk). Toplam 37 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan üç çalışmanın sonucunda tespit edilen ortalama yarılanma ömürleri sırasıyla 14,1, 20,1 ve 22,1 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Oral yolla 10-30 mg propiverin hidroklorür uygulanmasını takiben propiverin ve propiverin- N-oksitin farmakokinetik parametreleri doza bağlı olarak doğrusaldır. Tek doz uygulama ile karşılaştırıldığında kararlı durum sırasındaki farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi <30 mL/dk olan 12 hasta üzerindeki tek doz çalışmasından elde edilen verilere göre, ciddi böbrek yetmezliği, propiverin ve başlıca metaboliti olan propiverin-N- oksidin dispozisyonunu önemli ölçüde etkilememektedir. Toplam günlük doz 30 mg'ı geçmediği sürece herhangi bir doz ayarlaması önerilmez. Yüksek doz uygulamasının yapılması gerektiği durumlarda, antikolinerjik etkilerin tolere edilebilirlik belirtisi olduğu göz önünde bulundurularak dozun dikkatli şekilde titrasyonu önerilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yağlanmasına bağlı olarak hafif ila orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan 12 hastanın kararlı durum farmakokinetikleri, 12 sağlıklı gönüllüden oluşan kontrol grubu ile benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer yetmezliğine ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda yapılan bir doz artışı çalışması, günde ortalama 0,8 mg / kg vücut ağırlığı için etkinlik ve tolerabilite arasında dengeli bir ilişki olduğunu göstermiştir. Önerilen doz aralığına kadar, farmakokinetik özellikler (örn., AUC, C, C) doza orantılıdır. Günde 2 defa 0,4 mg / kg vücut ağırlığı dozun uygulanmasından sonra, 5-10 yaş arası çocuklarda serum seviyeleri, yetişkinlerde günde iki kez 15 mg propiverin hidroklorürün terapötik dozunun uygulanmasıyla yaklaşık olarak aynı değerlere ulaşmaktadır.

Geriyatrik hastalar:

Kararlı durumda (propiverin hidroklorür 15 mg günde 3 defa, 28 gün boyunca) vadi plazma konsantrasyonları karşılaştırıldığında yaşlı hastalar (60-85 yaş; yaş ortalaması 68) ve genç sağlıklı gönüllüler arasında fark görülmemiştir. Ana ilacın metabolite oranı yaşlı hastalarda değişmeden kalmıştır. Bu durum propiverinin ana metaboliti olan propiverin-N­ okside metabolik dönüşümünün yaşa bağlı ya da atılımı sınırlandırıcı bir aşama olmadığını göstermektedir.

Glokomlu hastalar:

7 gün süreyle günde 3 defa uygulanan propiverin hidroklorür 15 mg ile tedavi, açık açılı glokomlu hastalarda ve tedavi altındaki (kontrollü) kapalı açılı glokomlu hastalarda intraoküler basıncın artmasına neden olmamaktadır. Bu durum yapılan iki plasebo-kontrollü çalışma ile gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İki memeli türünde yapılan uzun süreli oral doz çalışmalarında ana tedavi ile ilişkili etki olarak karaciğerdeki değişimler (karaciğer enzimlerinde artış gibi) tespit edilmiştir. Karaciğerdeki değişimler, karaciğer hipertrofisi ve yağ dejenerasyonu olarak tanımlanmıştır.

Yağ dejenerasyonu, tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü olmuştur.

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sıçanlarda gerçekleştirilen toksikolojik çalışmalarda erkek ve dişi fertilitesi ile üreme davranışları üzerine herhangi bir etki görülmemiştir

Hayvan çalışmalarında, propiverin gebe dişilere oral yolla yüksek dozlarda uygulandığında, yavrularda iskelet gelişiminde gerileme gözlenmiştir. Emziren memelilerde propiverin anne sütüne geçmektedir.

Mutajenite ile ilgili herhangi bir kanıt yoktur. Erkek farelerde yapılan yüksek doz karsinojenite çalışmalarında hepatoselüler adenom ve karsinom insidansında artış meydana gelmiştir. Sıçanlar üzerinde yapılan karsinojenite çalışmasında, yüksek doz alan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenoma, böbrek adenomu ve mesane papillomu görülürken, dişi sıçanlarda yüksek doz seviyelerinde endometriyal stromal polipler artmıştır. Hem sıçan hem de fare tümörlerinin türe spesifik olduğu düşünüldüğü için klinik ile ilişkili olmadığına karar verilmiştir.