MICTONORM SR 30 mg SUREKLI salýnýmLI 30 kapsül Farmakolojik Özellikler
Recordati İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
[ 12 September 2014 ]
Recordati İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
[ 12 September 2014 ]
ATC kodu: G04BD06
Farmakoterapötik grup: Ürolojikler / Sık işeme ve üriner inkontinans tedavisinde kullanılan ilaçlar
Etki Mekanizması
Propiverin kalsiyumun içeri alımını inhibe eder ve muskulotropik spazmolize neden olan mesane düz kas hücrelerinde hücre içi kalsiyumun modülasyonunu engeller. Propiverin antikolinerjik etkiye bağlı olarak pelvik sinirin efferent bağlantısını da inhibe eder.
Farmakodinamik etkiler
Hayvan modellerinde propiverin hidroklorür, intravezikal basınçta doza bağlı azalma ve mesane kapasitesinde artışa neden olur.
Emilim:
MICTONORM SR 45 mg Kapsülün oral yolla alındıktan sonra, propiverin gastrointestinal sistem tarafından emilir ve 9-10 saat sonra maksimum plazma seviyesine ulaşır. MICTONORM SR 45 mg Kapsülün ortalama mutlak biyoyararlanımı %59,5 ± 23,3’tür (AUC0-∞ (p.o.) / AUC0-∞ (i.v.) için aritmetik ortalama değeri ± SD).
Yiyecekler, propiverinin farmakokinetiğini etkilemez.
Yemeklerden sonraki biyoyararlanım, açlık koşullarıyla karşılaştırıldığında %99’dur. Sürekli salımlı kapsülün uygulanması, uygulamadan sonraki 9,5 saat içinde propiverinin ortalama Cmax değerinin yaklaşık 70 ng/ml’ye ulaşmasını sağlar.
Dağılım:
Uygulamayı takiben, dört ila beş gün sonra, kararlı duruma, tek doz uygulamasına göre daha yüksek konsatrasyonda (Cortalama=71 ng/ml) ulaşılır.
Dağılım hacmi, intravenöz propiverin hidroklorür uygulanan 21 sağlıklı gönüllüde, 125 – 473 litre (ortalama 279 litre) olarak belirlenmiştir. Bu, propiverinin yüksek miktarlarda periferal kompartmanlara dağıldığını göstermektedir. Ana bileşen için plazma proteinlerine bağlanma %90 -95 ve ana metabolit için yaklaşık %60’tır.
10 sağlıklı gönüllüye MICTONORM SR 30 mg Sürekli Salımlı Kapsül ve MICTONORM SR 45 mg Sürekli Salımlı Kapsül’ün tek doz uygulanmasının ardından farmakokinetik özellikleri (geometrik ortalama, ± SD, aralık)
Doz [mg] | 30 | 45 |
EAA0-∞ [ng-h/ml] | 1378 (903, 2104) | 1909 (1002, 3639) |
Cmaks [ng/ml] | 60,6 (41,5 - 88,6) | 80.0 (41,8 - 152,1) |
t1/2 [h] | 14,2 (10,8 - 18,6) | 16,3 (13.9 - 19.2) |
tmaks [h] | 9,9 ± 2,4 | 9,9 ±2,4 |
MICTONORM SR 45 mg Sürekli Salımlı Kapsül’ün 24 sağlıklı gönüllüye günde bir kez 7 gün süreyle çoklu-doz uygulamasının ardından propiverinin kararlı durum özellikleri:
| ||||||||||||||||||||||||
PTF: vadi-tepe dalgalanması |
Biyotransformasyon:
Propiverin, bağırsak ve karaciğer enzimleri tarafından büyük oranda metabolize edilir. Başlıca metabolik yol, piperidil-N’in oksidasyonunu içerir. Piperidinil-N’in oksidasyonu, CYP 3A4 ve Flavin-monooksijenaz (FMO) 1 ve 3 ile yürütülür ve bu oksidasyonun sonucunda daha az etkili olan N-oksit oluşur. N-oksitin plazma konsantrasyonu ana metabolitinkinden fazladır. İdrarda dört metabolit belirlenmiştir; bu metabolitlerden üçü farmakolojik olarak aktiftir ve terapötik etkiye katkıda bulunabilir.
İn vitro, terapötik plazma konsantrasyonlarını 10- ila 100- kat aşan konsantrasyonlarda oluşan, gözlenebilir hafif bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibisyonu olur (bakınız bölüm 4.5).
Eliminasyon:
Sağlıklı gönüllülere 30 mg 14C-propiverin hidroklorürün oral uygulanımını takiben, 12 gün içinde, radyoaktivitenin %60’ı idrarla ve %21’i dışkı ile atılmıştır. Oral dozun %1’den daha azı idrarda değişmeden atılmıştır. 30 mg’lık tek doz uygulamanın ardından ortalama toplam klerens 371 ml/dakika’dır (191-870 ml/dk).
Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum
10–45 mg propiverin hidroklorürün oral uygulanımını takiben, propiverinin farmakokinetik parametreleri doza bağlı olarak doğrusaldır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Kreatinin klerensi <30 ml/dk olan 12 hasta üzerindeki tek doz çalışmasından elde edilen verilere göre, ciddi böbrek yetmezliği, propiverin ve başlıca metaboliti olan propiverin-N-oksidin atılımını önemli ölçüde etkilememektedir. Ancak, ciddi böbrek yetmezliği olan haslarada (kreatinin klerensi <30) maksimum günlük doz 30 mg’dır. MICTONORM SR 45 mg kapsüller ciddi böbrek yetmezliği olan hastalara önerilmemektedir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Karaciğer yağlanmasına bağlı olarak hafif ila orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan 12 hastanın kararlı durum farmakokinetikleri, 12 sağlıklı gönüllüden oluşan kontrol grubu ile benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer yetmezliği ile ilişkili veri bulunmamaktadır.
Pediyatrik hastalar
Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik bilgi mevcut değildir.
Geriyatrik hastalar
İki memeli türünde, uzun süreli oral doz çalışmalarında, ana tedaviyle ilişkilendirilmiş etki, karaciğerdeki değişikliklerdir (karaciğer enzimlerinin artması dahil). Bu değişiklikler, karaciğer hipertrofisi ve yağ dejenerasyonu ile karakterizedir. Yağ dejenerasyonu, tedavinin sonlandırılmasına bağlı olarak, geri dönüşümlüdür.
Sıçanlarda gerçekleştirilen toksikolojik çalışmalarda erkek ve dişi fertilitesi ile üreme davranışları üzerine herhangi bir etki görülmemiştir.
Hayvan çalışmalarında, propiverin gebe dişilere yüksek dozlarda uygulandığında, yavrularda iskelet gelişiminde gerileme gözlenmiştir. Emziren memelilerde, propiverin hidroklorür, anne sütüne geçmektedir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, mutajenik etki görülmemiştir. Fareler üzerinde yapılan karsinojenite çalışmasında, yüksek doz uygulanan erkek farelerde hepatoselüler adenoma ve karsinom riskinde artış görülmüştür. Sıçanlar üzerinde yapılan karsinojenite çalışmasında, yüksek doz alan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenoma, böbrek adenomu ve mesane papillomu görülürken, dişi sıçanlarda yüksek doz seviyelerinde endometriyal stromal polipler artmıştır. Hem sıçanlarda hem de farelerdeki tümörler türe özgü olarak değerlendirilmiştir, bu nedenle bu verinin klinik önemi bulunmamaktadır.
6.