5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif serotonin (5-HT) reseptör agonistleri ATC kodu: N02CC06

Etki Mekanizması:

Eletriptan, vasküler 5-HTve nöronal 5-HTreseptörlerinin güçlü ve selektif (seçici) agonistidir. Eletriptan ayrıca 5-HTreseptörlerine kuvvetli afinite gösterir ki bu da anti-migren mekanizması ile bağlantılı olabilir. Eletriptanın insan rekombinant 5-HT, 5-HT, 5-HTve 5- HTreseptörlerine orta derecede bir afinitesi vardır.

Hayvan çalışmalarında eletriptan, sumatriptan ile karşılaştırıldığında, koroner ve femoral damar yataklarına kıyasla karotise daha fazla seçicilik göstermektedir. Ayrıca eletriptanın, hayvanların dura mater'inde nörojenik inflamasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir. Eletriptanın hem intrakranyal kan damarlarını daraltma yeteneği, hem de nörojenik inflamasyon üzerindeki inhibitör etkisi, insanda anti-migren etkinliğine katkıda bulunabilir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik

Migrenin akut tedavisinde eletriptanın etkililiği ve güvenliliği, 6000'in üzerinde (tüm tedavi

gruplarında) hastanın dahil olduğu 10 plasebo kontrollü çalışmada 20 ila 80 mg dozlarında değerlendirilmiştir.

Baş ağrısında düzelme oral uygulamayı takiben 30 dakika gibi kısa bir sürede meydana gelmiştir. Uygulamadan 2 saat sonra baş ağrısı yanıtı (örneğin, orta veya ciddi derecedeki baş ağrısının hafif dereceye inmesi ya da tamamen geçmesi); 80 mg için % 59-77, 40 mg için % 54- 65, 20 mg için

% 47-54 ve plasebo için % 19-40 olmuştur. Eletriptan, aynı zamanda migrene eşlik eden kusma, bulantı, fotofobi ve fonofobi gibi semptomların tedavisinde de etkilidir.

Eletriptana yanıt veren hastalarda nüks oranı düşüktür. Nüks oranı, dozla orantılı şekilde azalmıştır. Faz II/III erişkin çalışmalarında nüks görülen hasta oranı, plasebo, 20 mg, 40 mg ve 80 mg ile sırasıyla % 35,5; %28,2; % 23,2 ve % 20,6'dır.

Eletriptanın nüks migren baş ağrısının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.

80 mg'a kadar tavsiye edilen doz titrasyonu önerisi, sadece istatistiksel olarak anlamlı bir eğilim gösteren açık etiketli uzun dönem çalışmalardan ve kısa dönem çift kör bir çalışmadan elde edilmiştir.

Eletriptan auralı veya aurasız migren tedavisinde ve menstrüel kaynaklı migren tedavisinde etkindir. Eletriptan aura fazında alınırsa, migren baş ağrısını önlediği gösterilmemiştir. Dolayısı ile eletriptan sadece migrenin baş ağrısı fazı sırasında alınmalıdır.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü olmayan farmakokinetik bir çalışmada, eletriptan 80 mg kullanımından sonra, normal gönüllülere kıyasla kan basıncında daha fazla artış kaydedilmiştir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu durum herhangi bir farmakokinetik değişim ile açıklanamamaktadır ve dolayısıyla böbrek bozukluğu olan hastalarda eletriptana karşı oluşan spesifik bir farmakodinamik yanıtı temsil edebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Eletriptan oral uygulamayı takiben gastrointestinal kanaldan hızlı ve iyi bir şekilde (en az % 81) emilir. Kadınlarda ve erkeklerde mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık % 50'dir. Ortalama Toral uygulamadan yaklaşık 1,5 saat sonra oluşur. Klinik doz aralığında (20-80 mg) doğrusal farmakokinetik gösterilmiştir.

Yüksek oranda yağ içeren yiyeceklerle beraber oral uygulamada, eletriptanın eğri altındaki alanı (EAA) ve C'ı yaklaşık % 20-30 oranında artmıştır. Migren nöbeti sırasında oral uygulamayı takiben EAA yaklaşık % 30 azalmış ve T2,8 saate yükselmiştir.

Dağılım:

IV uygulamayı takiben, eletriptanın dağılım hacmi 138 L'dir. Bu değer, dokulara dağılımı belirtir. Eletriptan proteinlere orta derecede bağlanır (yaklaşık % 85).

Biyotransformasyon:

In vitro çalışmalar, eletriptanın birincil olarak karaciğer sitokrom P-450 enzimi CYP3A4 ile metabolize olduğunu gösterir. Bu bulgu, selektif ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan eritromisin ve ketokonazol ile birlikte eletriptan uygulaması sonucunda eletriptanın plazma

konsantrasyonunun artışı ile doğrulanmaktadır. Klinik çalışmalar CYP2D6 enziminin polimorfizmi ile ilgili hiçbir kanıt göstermese de in vitro çalışmalar, bu enzimin metabolizmada küçük bir etkisi olduğunu göstermektedir.

C ile işaretlenmiş eletriptan uygulamasını takiben plazma radyoaktivitesine belirgin bir şekilde iştirak eden, dolaşımda bulunan iki major metabolit tanımlanmıştır. N-oksidasyonu ile oluşan metabolit hayvan in vitro modellerinde hiçbir aktivite göstermemiştir. N-demetilasyon ile oluşan metabolit ise hayvan in vitro modellerinde eletriptana benzer aktivite göstermiştir. Plazmada üçüncü bir radyoaktivite alanı resmen tanımlanmamıştır; fakat bunun idrar ve feçesle atıldığı gözlemlenmiş olan hidrojenlenmiş metabolitlerin bir karışımından kaynaklanması muhtemeldir.

N-demetillenmiş aktif metabolitlerin plazma konsantrasyonları, ana ilacın yalnızca % 10-20'si kadardır ve bu yüzden eletriptanın terapötik etkinliğine belirgin bir katkılarının olması beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Eletriptanın ortalama total plazma klerensi IV uygulamayı takiben 36 L/saat (plazma t'si yaklaşık 4 saat) tir. Oral uygulamayı takiben ortalama renal klerens, yaklaşık 3,9 L/saat'tir. Non- renal klerens total klerensin yaklaşık % 90'nı oluşturur. Bu da eletriptanın primer olarak metabolizma ile elimine edildiğini gösterir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

5-7 gün boyunca tekrarlanan dozlar (günde 3 defa 20 mg) sonucunda, eletriptanın farmakokinetiği doğrusal kalmış ve birikim tahmin edilebilmiştir. Daha yüksek (günde 3 defa 40 mg ve günde iki defa 80 mg) çoklu dozlarda 7gün sonunda ilaç birikimi, tahmin edilenden fazla olmuştur (yaklaşık

% 40).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet: Klinik farmakolojik çalışmaların meta analizleri ve klinik araştırma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizleri, cinsiyetin eletriptanın plazma konsantrasyonuna belirgin bir etkisi olmadığını gösterir.

Yaşlılar (65 yaş üstü): Yaşlılarda (65-93) daha genç yetişkinlere göre, istatistiksel olarak belirgin olmayan bir klerens azalması (% 16), istatiksel olarak belirgin bir yarılanma ömrü artışına (yaklaşık 4,4 saatten 5,7 saate) eşlik etmektedir.

Adolesanlar (12-17 yaş): Ataklar arasında doz uygulanan adolesan migren hastalarında, eletriptanın (40-80 mg) farmakokinetiği sağlıklı yetişkinlerdekine benzemektedir.

Çocuklar (6-11 yaş): Eletriptanın klerensi çocuklarda adolesanlara göre değişmez. Ama çocuklarda dağılım hacmi daha az olduğu için, aynı doz ile yetişkinlerde beklenenden daha yüksek plazma seviyeleri görülür.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan vakalarda (Child-Pugh A ve B) istatistiksel olarak belirgin bir EAA (% 34) ve yarılanma ömrü artışı görülmüştür. C'ta az bir yükselme (% 18) vardır. Yararlanımdaki bu küçük değişim, klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmez.

Böbrek yetmezliği: Hafif (kreatinin klerensi 61-89 ml/dak.), orta (kreatinin klerensi 31-60 ml/dak.) veya şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) renal bozukluğu olan vakalarda, eletriptanın farmakokinetiği ve plazma proteinlerine bağlanmasında istatistiksel olarak anlamlı hiçbir değişiklik görülmemiştir. Bu grup hastalarda kan basıncında yükselmeler gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm Farmakodinamik özellikler).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite ve üreme toksisitesi konvansiyonel çalışmalarına dayanarak oluşturulan klinik öncesi veriler, insanlar için bir tehlike göstermemektedir.