5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Seçici serotonin (5HT) agonisti ATC kodu: N02C C04

Etki mekanizması:

Rizatriptan insan 5HTve 5HTreseptörlerine yüksek afinite göstererek seçici olarak bağlanır. 5HT, 5HT, adrenerjik alfa, alfaveya beta; D, D, dopaminerjik, histaminik H, muskarinik veya benzodiazepin reseptörleri üzerinde farmakolojik aktivitesi çok az vardır veya hiç yoktur.

Rizatriptanın migren türü baş ağrısını tedavideki terapötik aktivitesi, bir atak sırasında genişlediği düşünülen ekstraserebral intrakranial kan damarları üzerinde ve onları innerve eden trigeminal duyu sinirleri üzerinde rizatriptanın 5HTve 5HTreseptörlerine sağladığı agonist etki ile ilişkilendirilebilir. 5 HTve 5 HTreseptörlerinin aktivasyonu, duyarlı dokularda inflamasyonun azalması ve santral trigeminal ağrı sinyal iletimini azalma ile sonuçlanan ağrıya neden olan intrakranial kan damarlarında konstriksiyon ve nöropeptid salıverilmesinin inhibisyonuna neden olur.

Farmakodinamik etkiler:

Rizatriptanın ağızda eriyen tabletlerinin migren ataklarının akut tedavisindeki etkililiği, çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü çalışmada araştırılmıştır. Bir çalışmada (n=311) verilen dozdan 2 saat sonra rizatriptan ile tedavi edilen hastalarda iyileşme oranları rizatriptan 5 ve 10 mg için yaklaşık %66 iken plasebo grubunda %47 olarak bulunmuştur. Daha büyük bir çalışma grubunda (n=547) verilen dozdan 2 saat sonra rizatriptan ile tedavi edilen hastalarda iyileşme oranları rizatriptan 5 mg için %59 ve 10 mg için %74 iken plasebo grubunda %28 olarak bulunmuştur. Rizatriptan aynı zamanda migren nöbetleri ile birlikte görülen hareketsizlik, bulantı, fotofobi, fonofobide iyileşme meydana getirmiştir. 10 mg doz ile yapılan iki klinik çalışmadan birisinde doz verilmesini takiben 30 dakika gibi kısa bir sürede ağrının iyileştiği belirgin bir şekilde görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.2).

Oral tabletle yapılan çalışmalara dayanılarak rizatriptan, adet başlangıcından 3 gün önce veya sonra görülen menstrual migrenin tedavisinde etkili bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Rizatriptan oral uygulanmasını takiben hızlıca ve tamamen absorbe olur. Ortalama oral biyoyararlanım yaklaşık %40-45 ve ortalama plazma pik konsantrasyonu (C)'na yaklaşık 1,6- 2,5 saatte (T) erişilir. Rizatriptan ağızda eriyen tabletin uygulanmasını takiben maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi, tablete göre 30-60 dakika daha geçtir.

Rizatriptan tablet tok durumda verildiğinde T1 saat gecikmiştir. Yemeklerden sonra uygulandığında rizatriptanın emiliminde daha fazla gecikme meydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Rizatriptan plazma proteinlerine minimum olarak bağlanır (%14). Dağılım hacmi erkek hastalarda yaklaşık 140 litre ve kadın hastalarda 110 litredir.

Biyotransformasyon:

Rizatriptanın primer metabolizma yolu monoamin oksidaz A tarafından oksidatif deaminasyon yolu ile farmakolojik olarak aktif olmayan indol asetik asit metabolitine dönüşmesidir. 5-HTreseptörleri üzerinden ana bileşiğe aktivite bakımından benzer olan N-monodesmetil-rizatriptan minör derecede oluşur, fakat rizatriptanın farmakodinamik aktivitesi ile belirgin bir şekilde ilişkilendirilemez. N-monodesmetil-rizatriptanın plazma konsantrasyonları ana bileşiğin yaklaşık

%14'ü olup, benzer oranda elimine olur. Diğer minör metabolitler N-oksit, 6-hidroksi bileşiği, 6- hidroksi metabolitinin sülfat konjugatıdır. Bu minör metabolitlerin hiçbiri farmakolojik olarak aktif değildir. C-işaretli rizatriptanın oral uygulanmasını takiben sirkülasyondaki plazma radyoaktivitesi yaklaşık %17 olarak hesaplanır.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulamayı takiben EAA erkeklerde orantısal olarak artarken kadınlarda yaklaşık olarak 10-60 g/kg doz oranında artış kaydeder. Oral uygulamayı takiben EAA yaklaşık olarak 2,5-10 mg doz oranında artış kaydeder. Rizatriptanın erkeklerde ve kadınlarda plazma yarılanma ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Rizatriptanın plazma klirensi erkeklerde yaklaşık 1000- 1500 mL/dak ve kadınlarda 900-1100 mL/dak ve bunun yaklaşık %20-30'u renal klirenstir. C işaretli rizatriptanın oral uygulamasını takiben radyoaktivitenin yaklaşık %80'i idrarla atılırken verilen dozun yaklaşık %10'u feçesle atılır. Bu da metabolitlerin primer olarak böbrekler yoluyla atıldığını göstermektedir.

İlk geçiş metabolizmasıyla uyumlu olarak idrarla atılan oral dozun yaklaşık %14'ü rizatriptan olarak değişmeden atılır ve %51'i indol asetik asit metaboliti olarak atılır. İdrarda %1'den fazla aktif N-monodesmetil metaboliti bulunmaz.

Eğer rizatriptan maksimum doz rejimine göre uygulanırsa günden güne plazmada ilaç akümülasyonu meydana gelmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik:

Böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi 10-60 mL/dak/1,73 m) rizatriptan uygulamasından sonra EAA değeri sağlıklı kişilerinkinden belirgin olarak farklı değildi. Hemodiyaliz hastalarında (kreatinin klirensi <10 mL/dak/1,73 m) rizatriptan EAA'sı böbrek fonksiyonları normal olanlara göre %44 daha büyüktü. Böbrek yetmezliğinin bütün derecelerinde

rizatriptan uygulanan hastaların maksimum plazma konsantrasyonu sağlıklı kişilerle benzer bulunmuştur.

Hepatik yetmezlik:

Karaciğerde hafif alkolik siroz olan hastalara oral olarak uygulanmasını takiben rizatriptanın plazma konsantrasyonları genç erkek ve kadın hastalarda birbirine benzer olarak bulunmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği görülen hastalarda (Child Pugh Skoru 7) EAA (%50) ve C'da (%25) belirgin bir azalma gözlenir. Child Pugh Skoru >7 (şiddetli karaciğer yetmezliği olan) hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik:

Çocuklarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik:

Rizatriptan uygulanmasını takiben yaşlı hastalarda gözlemlenen rizatriptanın plazma konsantrasyonu (yaklaşık 65 ile 77 yaş arasında), genç erişkinlerde gözlemlenenler ile benzer bulundu.

Cinsiyet:

Rizatriptanın EAA 'sı (10 mg oral) kadınlarla karşılaştırıldığında erkeklerde %25 daha düşüktür, C%11 daha düşük iken Tyaklaşık olarak aynı zamanda gözlemlenir. Bu belirgin farmakokinetik farklılıklar klinik olarak anlamlı değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, reprodüktif ve gelişimsel toksisite, güvenlilik farmakolojisi, farmakokinetik ve metabolizma ile ilgili yapılan konvansiyonel çalışmalara dayanan preklinik bilgilerde insanlar için herhangi bir risk tespit edilmemiştir.