MIKOCEPT 500 mg 50 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Faımakoterapötik grup: Selektif immünosupresanlar ATC Kodu: L04AA06

Etki mekanizması

Mikofenolat mofetil, mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayan ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin de novo
yolunu inhibe eder. MPA’mn IMPDH’nın enzimatik aktivitesine yönelik inhibisyon mekanizması, MPA’nın yapısal olarak nikotinamid adenin dinükleotid kofaktörünü ve bir katalitik su molekülünü taklit etmesiyle ilişkilidir. Bu, de novo
guanozin nükleotid biyosentezindeki esas basamak olan, IMP’nin ksantoz-5’-monofosfataza oksidasyonunu önler. MPA’nın lenfositler üzerine sitotoksik etkileri, diğer hücrelere yönelik olandan daha güçlüdür, çünkü T ve B lenfositleri, proliferasyonları için pürinlerin de novo
sentezine kritik derecede bağımlıyken, öteki hücre tipleri başka yollar kullanabilirler.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Mikofenolat mofetil klinik çalışmalarda aşağıdaki ajanlarla birlikte böbrek, kalp ve karaciğer red olaylarını önlemek için uygulanmıştır: Antitimosit globülin, OKT3, siklosporin ve kortikosteroidler. Mikofenolat mofetil ayrıca siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte refrakter böbrek red olaylarının tedavisinde uygulanmıştır. Mikofenolat mofetil ile tedaviden önce hastalar antilenfosit globülin, antitimosit globülin ve OKT3 almış da olabilirler. Mikofenolat mofetil ayrıca klinik deneylerde daklizumab ve takrolimus ile birlikte kullanılmıştır.

Organ reddinin önlenmesi Yetişkinler:

Mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporin ile birlikte kombine olarak kullanıldığındaki güvenilirlik ve etkinliği; böbrek transplantasyonu hastalannda üç randomize, çift-kör, çok merkezli çalışmada, kalp transplantasyonu hastalannda bir randomize çift-kör, çok merkezli çalışmada ve karaciğer transplantasyonu hastalannda bir randomize çift-kör çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir.

Pediyatrik böbrek transplantasyonunda organ reddinin önlenmesi için mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporin ile kombine kullanımının güvenliliği, farmakokinetiği ve etkinliği, 100 hastanın (3 ay ve 18 yaş arası) katıldığı, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir.

Böbrek transplantasyonu Yetişkinler:

Akut red olaylarını önlemek üzere yapılan üç çalışmada, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine olarak uygulanan oral mikofenolat mofetilin iki doz seviyesi (günde iki kez
1
g ve günde iki kez 1.5 g), azatioprin (iki çalışma) veya plasebo (bir çalışma) ile karşılaştırılmıştır.

Birincil etkinlik sonlanım noktası, her bir tedavi grubunda transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde tedavi başarısızlığı yaşayan hastaların oranıdır (tedavide biyopsiyle doğrulanan akut red ya da ölüm meydana gelmesi, greftin kaybedilmesi ya da önceden biyopsiyle doğrulanan red dışındaki herhangi bir nedenle çalışmanın erkenden sonlandırılması olarak tanımlanır).

Mikofenolat mofetil aşağıdaki üç tedavi rejiminde çalışılmıştır:

(1) antitimosit globülin indüksiyonu / Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler,

(2) Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler ve

(3) Mikofenolat mofetil ya da plasebo/siklosporin/kortikosteroidler.

Mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak uygulandığında, transplantasyondan sonraki ilk
6
ay içinde tedavi başarısızlığını (istatistiksel olarak <0.05 seviyesinde anlamlı) azaltmıştır. Aşağıdaki tablolar bu çalışmalann sonuçlannı özetlemektedir. Tedaviyi erken bırakan hastalar, ölüm ya da greftin kaybedilmesi açısından izlenmiş, kümülatif greft kaybı ve ölüm oranlan ayrı ayn özetlenmiştir. Tedaviyi erken bırakan hastalar, sonlandırmadan sonraki akut red açısından izlenmemiştir. En yüksek oran 3 g/gün mikofenolat mofetil grubunda olmak üzere, mikofenolat mofetil alan gruplarda (önceden biyopsiyle doğrulanmış red, ölüm ya da greftin kaybı olmaksızın) tedaviyi bırakan hasta sayısı, kontrol gruplannda tedaviyi bırakanlardan daha fazla olmuştur. Bu nedenle, akut red oranları özellikle 3

g/gün mikofenolat mofetil grubunda gerçekte olduğundan daha az hesaplanmış olabilir.

Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları Tedavi Başarısızlıklarının Oranı (Biyopsiyle Doğrulanmış Red veya Herhangi Bir Nedenle Erken Sonlandırma)

*ABD Çalışması (N=499 hasta)**	Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=167 hasta)	Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=166 hasta)	Azatioprin 1-2 mg/kg/gün (n=166 hasta)
Tüm tedavi başarısızlıkları	% 31.1	% 31.1	% 47.6
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**	% 9.6	% 12.7	% 6.0
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı	% 19.8	% 17.5	% 38.0
*antimosit globülin indüksiyonu/mikofenolat mofetil veya azatioprin/siklosporin /kortikosteroid
*Avrupa/Kanada/A vustra 1ya Çalışması (N=503 hasta)**	Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=173 hasta)	Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=164 hasta)	Azatioprin 100-150 mg/kg/gün (n=166 hasta)
Tüm tedavi başarısızlıkları	% 38.2	% 34.8	% 50.0
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**	% 13.9	% 15.2	% 10.2
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı	% 19.7	% 15.9	% 35.5
*Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler
*Avrupa Çalışması (N=491 hasta)**	Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=165 hasta)	Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=160 hasta)	Plasebo (n=166 hasta)
Tüm tedavi başarısızlıkları	% 30.3	% 38.8	% 56.0
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**	% 11.5	% 22.5	% 7.2
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı	% 17.0	% 13.8	% 46.4
Mikofenolat mofetil ya da p * Erken sonlandırma nedeni	asebo/siklosporin/kortikosteroidler olarak ölüm ve greft reddini içermemektedir.

Greft kaybının ve ölen hastalann 12 aylık kümülatif insidansı aşağıda sunulmuştur. Greft kaybı ve ölen hastalar açısından mikofenolat mofetil ile avantaj sağlanmamıştır. Sayısal olarak, 2 g/gün ve 3 g/gün mikofenolat mofetil alan hastalarda, her üç çalışmada da kontrol grubuna göre daha iyi sonuçlar alınmıştır. Üç çalışmanın ikisinde

2 g/gün mikofenolat mofetil alan hastalarda, 3 g/gün mikofenolat mofetil alanlardan daha iyi sonuçlar görülmüştür. Tedavinin erken sonlandırıldığı tüm tedavi gruplanndaki hastalarda, greft kaybı ve bir yıldaki ölüm açısından daha kötü sonuçlar alınmıştır.

Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları 12 Ayda Kombine Greft Kaybı ve Hasta Ölüm Kümülatif Oranı

Çalışması	Mikofenolat mofetil 2 g/gün	Mikofenolat mofetil 3 g/gün	Kontrol (Azatioprin veya plasebo)
ABD	% 8.5	% 11.5	% 12.2
Avrupa/Kanada/Avustralya	% 11.7	% 11.0	% 13.6
Avrupa	% 8.5	% 10.0	% 11.5

Pediyatrik hastalar (3 aydan 18 yaşa kadar)

ABD, Avrupa ve Avustralya’daki merkezlerde, böbrek allogreft reddinin önlenmesinde mikofenolat mofetil süspansiyonun siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte kullanıldığı, 100 pediyatrik hastanm katıldığı (3 ay- 18 yaş arası) güvenlilik, farmakokinetik ve etkinliğin değerlendirildiği açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Mikofenolat mofetil tüm yaş gruplannda günde iki kez 600 mg/m2 (günde iki kez 1 g’a kadar) dozda kullanılmıştır. Primer etkinlik sonlanım noktası olan transplantasyondan sonraki ilk
6
ayda akut red olayı yaşayan hastalann oranı (biyopsi ile doğrulanmış red), tüm yaş gruplannda benzerdir (3 aydan
<6
yaşa kadar,
6
yaştan <
12
yaşa kadar,
12
yaştan 18 yaşa kadar).
6
aylık çocuklann, biyopsi ile doğrulanmış red genel oranlan, yetişkinlerle karşılaştmlabilir düzeydedir. Transplantasyondan 12 ay sonraki greft kaybı (% 5) ve hasta ölümü (% 2) sıklığı toplamı, yetişkin böbrek transplantasyon hastalarıyla benzerdir.

Kalp transplantasyonu

Primer kalp transplantasyonu yapılan hastalarda, çift-kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel-gruplu, çok merkezli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Katılan hasta sayısı 650’dir; bunlardan 72 tanesi çalışma ilacı almamış, 578 tanesi çalışma ilacı almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine günde iki kez 1.5 g mikofenolat mofetil (n=289) veya 1.53.0 mg/kg/gün azatioprin (n=289) almışlardır. İki primer etkinlik sonlanım noktası şunlardır; (1) Transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde en az bir kez endomiyokardial biyopsiyle doğrulanmış red ve hemodinamik bozukluk oluşan, ya da yeniden transplantasyon yapılan veya ölüm meydana gelen hastalann oranı saptanmıştır. (2) Transplantasyonu izleyen 12 ay içinde, ölen ya da yeniden transplantasyon yapılan hastalann oranı saptanmıştır. Tedaviyi erken bırakan hastalar,
6
aylık sürede allogreft reddi oluşması ve bir yıl içinde ölüm meydana gelmesi açısından izlenmiştir.

1. Red:

Aşağıda gösterildiği gibi, hemodinamik bozukluğun gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red açısından mikofenolat mofetil ile azatioprin (AZA) arasında bir fark saptanmamıştır:

6 Ayda Red

Tüm hastalar

Tedavi edilen hastalar

AZA

N=323

Mikofenolat

mofetil

N=327

AZA

N=289

Mikofenolat

mofetil

N=289

Hemodinamik bozukluğun* gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red

121
(%38)

120
(%37)

100
(%35)

92 (%32)

* Aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin varlığında hemodinamik bozukluk ortaya çıkmıştır:

Pulmoner kapiller wedge basıncı >20 mm (Hg) ya da %25 artmış; kardiyak indeks <2.0 1/dak/m
2
ya da %25 azalmış; ejeksiyon fraksiyonu <%30; pulmoner arterdeki oksijen satürasyonu <%60 ya da %25 azalmış; yeni S
3
gallop varlığı ; fraksiyonel kısalma <%20 veya %25 azalmış; klinik durumun düzeltilmesi için inotropik destek gerekli olmuşsa.

2. Sağkalım:

Çalışmaya katılan hastalarda, mikofenolat mofetil ve AZA’ya randomize edilen hastalar arasında, ölüm ya da yeniden transplantasyon açısından istatistiksel olarak anlamlı fark olmamıştır. Aşağıda gösterildiği gibi, çalışma ilacını alan hastalarda, ölüm ve yeniden transplantasyon arasındaki farklılığın %97.5 güven aralığının alt sınınnın 1 yılda 0.9 olması, mikofenolat mofetilin bu hastalarda AZA’dan üstün olduğunu ortaya koymaktadır.

1. yılda ölüm ya da yeniden transplantasyon

	Tüm	ıastalar	Tedavi ec	ilen hastalar
	AZA N-323	Mikofenolat mofetil N=327	AZA N=289	Mikofenolat mofetil N=289
Ölüm ya da yeniden transplantasyon	49 (% 15.2)	42 (%12.8)	33 (%11.4)	18 (%6.2)
Ağırlıklı tedavi farkı	% 2.6		% 5.3
%97.5 tek taraflı güven aralığının sının	% -2.5		% +0.9

Karaciğer transplantasyonu

ABD’de 16, Kanada’da 2, Avrupa’da 4 ve Avustralya’da bir merkezde primer karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda çift kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel gruplu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Katılan hasta sayısı 565’tir ve bu hastalann 564’ü araştırma ilacını almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak ya 14 gün süresince günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil ve devamında günde iki kez 1.5 g oral mikofenolat mofetil veya intravenöz 1-2 mg/kg/gün azatioprin sonrası 1-2 mg/kg/gün oral azatioprin almışlardır. İki primer sonlanım noktası şunlardır: (1)

Transplantasyondan sonraki 6 ayda bir veya daha fazla, biyopsiyle kanıtlanmış ve tedavi edilmiş red veya ölüm/yeniden transplantasyon durumundaki hastalann oranı, ve (2) transplantasyondan sonraki 12 ayda greft kaybına (ölüm/ yeniden transplantasyon) uğrayan hastalann oranı. Tedaviyi zamanından önce bırakan hastalar, allogreft red oluşumu ve greft kaybı (ölüm/ yeniden transplantasyon) açısından 1 yıl takip edilmişlerdir. Bu çalışma sonucunda; primer (tedavi amaçlı) analizlerde mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporinlerle birlikte kombine olarak, akut red oluşumunun önlenmesi açısından azatioprinden üstün (p = 0.025), hayatta kalma açısından ise eşdeğer olduğu gözlenmiştir.

	AZA N=287	Mikofenolat mofetil N=278
6 ayda biyopsiyle kanıtlanmış,	137 (%47.7)	107 (%38.5)
tedavi edilmiş red
1 yılda ölüm veya yeniden	42 (%14.6)	41 (% 14.7)
transplantasyon

Refrakter Organ Reddinin Tedavisi

Refrakter, akut, selüler allogreft reddi olan 150 böbrek transplantasyonu alıcısında, günlük 3 g mikofenolat mofetil ve intravenöz kortikosteroidleri karşılaştıran randomize, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası, çalışmaya katıldıktan 6 ay sonra çalışan bir greftle hayatta olan hastalann oranım bulmaktadır. Sonuçta; kontrol grubunda greft kayıp oranı beklenmedik derecede düşük olmuştur ve ardışık olasılık oranına dayanan ilk analiz, mikofenolat mofetil grubunda daha iyi greft sağkalımına doğru bir eğilim göstermiştir (p=0.081). Cochran-Mantel-Haenzel testini (ardışık izleme için ayarlanmamış) kullanan ikinci bir analiz, mikofenolat mofetil kolunda, çalışmaya girdikten 6 ay sonra greft kaybı veya ölüm sıklığında %45 azalma göstermiştir (p=0.062).

6 ay sonra greft kaybı ve ölüm

IV Steroidler

N=73

Mikofenolat mofetil N=77

6 ay sonra greft kaybı ve ölüm

19 (%26.0)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Mikofenolat mofetilin farmakokinetiği böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalannda incelenmiştir. Genelde MPA’nin farmakokinetik profili böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında benzerdir. Erken transplantasyon periyodunda, 1.5 g oral mikofenolat mofetil dozu veya 1 g i.v. mikofenolat mofetil dozu alan karaciğer transplantasyonu hastalan, 1 g oral veya i.v. mikofenolat mofetil alan böbrek transplantasyonu hastalarıyla karşılaştınldığında, benzer MPA seviyeleri gözlenmiştir.

Emilim:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA’ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. MPA EAA’ı esas alındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat mofetile göre %94’tür. Mikofenolat mofetil intravenöz uygulama sırasında sistemik olarak ölçülebilir, ancak oral uygulamadan sonra düzeyler ölçüm sınırlannın altındadır (0.4 p-g/ınL).

Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalannda, geç nakil dönemiyle (nakilden 3-6 ay sonra) karşılaştırıldığında, MPA’nın EAA’ı yaklaşık %30, Cmaks’ı (maksimum konsantrasyon) ise yaklaşık %40 daha düşüktür. Böbrek hastalannda, transplantasyondan hemen sonraki dönemde önerilen infıizyon hızında, günde iki kez

1 g intravenöz mikofenolat mofetil uygulamasının ardından elde edilen MPA EAA değerleri, oral dozlann ardından gözlenen ile benzerdir. Karaciğer nakli hastalannda, günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil uygulamasının ardından, günde iki kez 1.5 g oral mikofenolat mofetil uygulanması, günde iki kez 1 g oral mikofenolat mofetil alan böbrek nakli hastalanyla benzer MPA EAA değerlerine yol açmıştır.

Dağılım:

Plazma MPA konsantrasyonlanndaki ikincil artışları enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra görülür. MPA’nın EAA’ındaki yaklaşık %40’lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiye uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez

4 g) birlikte uygulanmasıyla bağlantılıdır.

Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

MPA, farmakolojik olarak aktif olmayan fenolik glukronid MPA’yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukronil transferaz ile konjuge olur. In vivo
koşullarda, MPAG enterohepatik resirkülasyon yoluyla serbest MPA’ya dönüşür.

Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 ve feçesle %6’lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87’si) idrarla MPAG olarak atılır. İhmal edilebilir miktarda ilaç ise (dozun < %1’i), idrarla MPA olarak atılır.

Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlannda (>100 ng/mL), küçük miktarlarda MPAG uzaklaştınlır. Safra asidi sekestranları (öm. Kolestiramin), ilacın enterohepatik dolaşımıyla etkileşerek MPA’nın EAA’ını azaltır (bkz. bölüm 4.9.).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktan (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisi olmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA’nın Cmaks’ı %40 kadar azalmıştır.

Biyoesdeğerlik

Mikofenolat mofetil oral dozaj formlannın biyoeşdeğerliği değerlendirilmiştir. İki 500 mg’lik film kaplı tabletin, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde, mikofenolat mofetil oral süspansiyon için hazırlanmış tozun 1 g/5 mL’sinin de, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bir tek-doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır böbrek işlev bozukluğu olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m2) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPA EAA’lan, normal sağlıklı olgularda veya böbrek işlev bozukluğu daha az derecede olanlarda gözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek bozukluğu olan olgularda tek doz ortalama MPAG EAA’ı, böbrek işlev bozukluğu hafif derecede olan olgulardan ve normal sağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG’nin bilinen renal eliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda, mikofenolat mofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır.

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAAo-ıı’ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzer düzeydedir. Gecikmiş böbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA’nın plazma serbest fraksiyonu ve konsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. Mikofenolat mofetil dozunun ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir (bkz. bölüm 4.2.). Ortalama plazma MPAG EAAo-i
2
’ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş, transplantasyon yapılan hastalardakinden 2-3 kat yüksektir.

Böbrek transplantasyonundan sonra primer greft işlevsizliği olan hastalarda, plazma MPAG konsantrasyonlannda birikme gözlenir; MPA birikimi (eğer varsa) ise daha azdır.

Karaciğer yetmezliği:

Oral ya da intravenöz mikofenolat mofetil alan alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğu karaciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Pediyatrik hastalar (< 18 vas)

Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m2 (maksimum günde 2 kez 1 g’a kadar) mikofenolat mofetil verilen 55 pediatrik böbrek transplantasyon hastasında (1 ila 18 yaş arası) farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde, günde 2 kez 1 g mikofenolat mofetil alan yetişkin böbrek hastalanmnkine benzer bir MPA EAA’ma ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplanndaki MPA EAA değerleri, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur.

Geriyatrik hastalar (> 65 vas)

Yaşlılardaki farmakokinetik özellikler resmi olarak değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer

organlardır. Bu etkiler, böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2g/gün’lük dozdaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlarda en yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyeleri). Mikofenolat mofetilin klinik olmayan toksisite profili, artık hasta populasyonuna daha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylar ile uyumludur (bkz. bölüm 4.8.).

Fertilitenin bozulması:

20 mg/kg/gün’e kadar oral dozlarda mikofenolat mofetil’in erkek farelerin fertiliteleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2-3 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 1.3-2 katıdır. Farelerde yapılan bir dişi üreme ve fertilite çalışmasında 4.5 m/kg/günlük oral doz ile anneye bağlı toksisite gelişmezken, birinci kuşak yavrularda bozukluklara (anoftalmi, agnatia ve hidrosefali) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0.3 katıdır. Üreme ve fertilite parametreleri üzerinde bireyde veya sonraki nesillerde hiçbir etkiye rastlanmamıştır.

Teratojenisite:

Farelerde ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, farelerde 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90 mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler, diafragmatik ve umbilikal hemi) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir.

Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyete eşittir veya 0.5 katından daha azdır ve

kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klini
k maruziyetin yaklaşık 0.3 katına eşittir (bkz. bölüm 4,6.).

Diğer:

Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalannda test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonu hastalanna tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 2-3 katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 1.3-2 katı ile sonuçlanmıştır. İki genotoksisite analizi (fare lenfoma/timidin kinaz analizi ve fare mikronükleus sapma analizi) mikofenolat mofetilin ağır sitotoksik seviyelerde kromozomal istikrarsızlığa neden olma potansiyeli olduğunu göstermiştir. Diğer genotoksisite testleri (bakteriyel mutasyon analizi, maya mitotik gen konversiyon analizi veya Çin hamster över hücresi krozomal anormalliği analizi) mutojenik aktivite göstermemiştir.