5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer Dermatolojikler‌

ATC kodu: D11AX01

Minoxidil, kalıtsal saç dökülmesinin erken ve orta evrelerinde (Androgenetik Alopesi) olan kişilerde saç büyümesini uyarmaktadır. Bu saç dökülmesi erkeklerde tepe bölgesinde uzaklaşan bir saç çizgisi ve saçsızlık olarak görülür. Alopesinin topikal tedavisi için minoksidilin kesin etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır, ancak minoksidil, androgenetik alopesinin saç dökülmesi sürecini aşağıdaki yollarla tersine çevirebilmektedir:

saç çapını arttırmak

anagen büyümesinin uyarılması

anagen fazı uzatmak‌

telegen aşamasından anagen iyileşmesini uyarmak

Periferik bir vazodilatör olarak minoksidil, saç köklerine mikro sirkülasyonu artırmaktadır. Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (VEGF), minoksidil tarafından uyarılmaktadır. VEGF muhtemelen anagen fazı sırasında gözlenen yüksek metabolik aktivitenin göstergesi olan artan kılcal fenestrasyondan sorumludur.

%5 minoksidilin etkinliği, 16 haftalık bir tedavi süresi boyunca yürütülen bir Faz 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, %5 minoksidil köpüğü, minoksidil aktif bileşeni olmayan ürün taşıyıcısı ile karşılaştırılmıştır.

Birincil etkinlik sonlanım noktaları; a) Onaylanmış bilgisayar destekli nokta eşleme tekniği ile belirlendiği üzere, Başlangıç ve 16. Hafta arasında hedef bölge içindeki vellus olmayan saç sayısında ortalama değişim; ve b) bir denek anketinde toplanan, başlangıca göre genel bir gelişme olarak değerlendirilen, tepe bölgesinin global fotoğraflarının kullanımı yoluyla denek tedavi faydası değerlendirmesi.

Aktif tedavi, 16. haftada taşıyıcı madde köpük grubuna göre saç sayısında istatistiksel olarak önemli bir artış (cm'de 21.0'a karşı 4.3 saç) göstermiştir. Tedavi grupları arasında açık bir fark, 8. haftada belirgin olmuş, 12. ve 16. haftalarda tekrar artmıştır. Denek tedavi yarar değerlendirmesine göre, 16. haftada %5 minoksidil köpük tedavi grubu plasebodan (1,4'e 0,5) istatistiksel olarak anlamlı derecede daha üstün bulunmuştur.

İkincil etkinlik sonlanım noktaları; a) 16. Haftada ve başlangıçta elde edilen fotoğrafları karşılaştırırken saç yeniden uzamasının uzman paneli tarafından incelemesi (EPR) ve b) önceden belirlenmiş bir kırpılmış saç alanı içindeki vellus olmayan saç sayımlarında başlangıca göre yüzde değişimi.

%5 minoksidil köpük grubu, uzman paneli incelemesinde (EPR) plasebo köpük grubuna göre daha iyi bir değerlendirme puanı almıştır (düzeltilmiş ortalama 0,5'e karşı 0,1, p<0,0001).

sayımlarındaki değişim yüzdesi için ayarlanmış ortalamalardaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (3 vizitin hepsinde p<0,0001).

Referans 1cm kafa derisi alanında vellus dışı saç sayısında başlangıca kıyasla ortalama değişim

	Minoxidil %5‌ (n= 180)‌	Plasebo (n= 172)‌‌	Fark (p-değeri)
Başlangıç saç sayımı	170.8	168.9
	Başlangıca göre ortalama değişim‌	Başlangıca göre ortalama değişim
8 hafta	16.0	4.9	11.1 (<0.0001)‌
12 hafta	19.9	4.5	15.4 (<0.0001)
16 hafta	21.0	4.3	16.7 (<0.0001)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Minoxil Forte solüsyonu ile tedavi sırasında sistemik etkilere dair kanıtların tespit edilememesi, topikal olarak uygulanan minoksidilin normal sağlam deriden zayıf emilimini yansıtmaktadır. Minoksidil'in topikal olarak uygulanan solüsyondan sistemik absorpsiyonu, uygulanan toplam dozun

% 1 ila % 2'si arasında değişmektedir.

Minoksidil'in % 5'lik bir çözelti formülasyonundan sistemik absorpsiyonu, androgenetik alopesi hastalarında % 5 topikal köpük ile karşılaştırıldığı bir farmakokinetik çalışmadan elde edilmiştir. Minoksidil %5 çözelti için ortalama kararlı durum EAA 18.71 ng.saat/mL, C2.13 ng.saat/mL ve maksimum minoksidil konsantrasyonuna kadar geçen süre (T) ise 5.79 saat olarak bulunmuştur.

Dağılım:

In vitro çalışmalardan minoksidil'in insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlandığına dair bazı kanıtlar elde edilmiştir. Bununla birlikte, topikal olarak uygulanan minoksidilin sadece % 1- 2'si absorbe edildiğinden, topikal uygulamadan sonra in vivo olarak meydana gelen plazma proteinlerine bağlanma derecesi klinik açıdan anlamsızdır. İntravenöz uygulamadan sonra minoksidil'in dağılım hacmi 70 litre olarak hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon‌

Topikal uygulamadan sonra absorbe edilen minoksidil'in yaklaşık% 60'ı, başlıca karaciğerde olmak üzere minoksidil glukuronide metabolize olmaktadır.

Eliminasyon

Minoksidil ve metabolitlerinin neredeyse tamamı idrarla atılmakta ve dışkı yoluyla çok az bir eliminasyona uğramaktadır. Dozlamanın kesilmesinin ardından, topikal olarak uygulanan minoksidilin yaklaşık % 95'i dört gün içinde elimine olacaktır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenisite

Minoxidil, bir dizi in vitro ve in vivo analizde mutajenik / genotoksik potansiyel kanıtı göstermemiştir.

Karsinojenisite

Farelerde ve sıçanlarda yüksek oranda hormon aracılı tümör insidansı gözlenmiştir. Bu tümörler, reserpin ile görünene benzer bir mekanizma ile aşırı yüksek dozlarda sadece kemirgenlerde gözlenen ikincil hormonal (hiperprolaktinemi) etkilerden kaynaklanmaktadır. Topikal minoksidil uygulaması kadınlarda hormonal durum üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Bu nedenle, minoksidil tarafından hormon aracılı tümör teşviki, insanlar için bir kanserojen riski oluşturmamıştır.

Teratojenisite

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan hayvan üreme toksisitesi çalışmaları, maternal toksisite belirtileri ve insan maruziyeti için amaçlananlara kıyasla çok yüksek maruziyet seviyelerinde fetüs için bir risk olduğunu göstermiştir. İnsanlarda, her ne kadar düşükte olsa bir fetal zarar riski mümkündür.

Fertilite

Sıçanlarda subkutan olarak uygulanan 9 mg/kg'dan (insan maruziyetinin en az 25 katı) daha yüksek minoksidil dozları, düşük gebelik ve implantasyon oranlarının yanı sıra canlı yavru sayısında azalma ile ilişkilendirilmiştir.