5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller (Diğer antibakteriyeller) ATC kodu: J01XX01

Etki mekanizması:

Fosfomisin, bakteriyel hücre duvarının enzimatik sentezini önleyerek proliferasyon gösteren patojenler üzerinde bakterisidal etki gösterir. Fosfomisin, peptidoglikan sentezini bloke ederek bakteri hücre içindeki hücre duvarı sentezinin ilk aşamasını inhibe eder.

Fosfomisin iki farklı taşıma sistemi (sn-gliserol-3-fosfat ve heksoz-6 transport sistemleri) yoluyla bakteri hücresine aktif olarak taşınır.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki:

Sınırlı sayıdaki veriler fosfomisinin büyük olasılıkla zamana bağlı olarak hareket ettiğini göstermektedir.

Direnç mekanizması:

Başlıca direnç mekanizması bakteriyel fosfomisin transport sistemlerinde değişikliğe neden olan kromozomal mutasyondur. Plazmid veya transpozon kaynaklı olan diğer direnç mekanizmaları, sırasıyla molekülü glutatyona bağlayarak veya fosfomisin molekülündeki karbon-fosfor bağının bölünmesiyle fosfomisinin enzimatik inaktivasyonuna neden olur.

Çapraz direnç:

Fosfomisin ile diğer antibiyotikler arasında çapraz direnç bilinmemektedir.

Duyarlılık testi kırılma noktaları:

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi tarafından belirlenen duyarlılık sınır değerleri aşağıdaki gibidir (EUCAST kırılma noktası tablosu, sürüm 11)

Tür	Duyarlı	Dirençli
Enterobakteriler	≤ 8 mg/L	> 8 mg/L

Edinilmiş direnç prevalansı:

Bireysel türlerin edinilmiş direncinin yaygınlığı zamanla ve coğrafyaya bağlı olarak değişebilir. Direnç durumu hakkında bölgesel bilgi, özellikle ciddi enfeksiyonların uygun tedavisini sağlamak için gereklidir.

Aşağıdaki tablo, sürveyans programları ve çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. Onaylı endikasyonlarla ilgili organizmaları içermektedir:

Yaygın olarak duyarlı türler

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Escherichia coli

Edinilmiş direncin problem olabileceği türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Enterococcus faecalis Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Klebsiella pneumonia Proteus mirabilis

Doğal dirençli olanlar

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Staphylococcus saprophyticus

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral tek doz uygulamadan sonra fosfomisin trometamolün mutlak biyoyararlanımı yaklaşık

%33-53'tür. Emilim hızı ve miktarı yiyecekler tarafından azaltılır, ancak zamanla idrarla atılan toplam aktif madde miktarı aynıdır. Açlık veya tokluk durumunda, 3 gram oral uygulamadan sonra fosfomisin ortalama üriner konsantrasyonları en az 24 saat boyunca 128 mcg/mL olan eşik MİK değerinin üzerindedir, ancak idrardaki maksimum konsantrasyonuna ulaşma süresi 4 saat gecikir. Fosfomisin trometamol enterohepatik resirkülasyona girer.

Dağılım:

Fosfomisin böbrekler ve mesane duvarı dahil olmak üzere dokulara dağılır. Fosfomisin

plazma proteinlerine bağlanmaz ve plasenta bariyerinden geçer.

Biyotransformasyon:

Fosfomisinin metabolize olduğu gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Fosfomisin glomerüler filtrasyonla atılım yarı ömrü yaklaşık 4 saat olmak üzere başlıca böbreklerle (dozun %40-50'si idrarda bulunmuştur) ve daha az kısmı (dozun %18-28'lik kısmı) feçesle değişmeden atılır. Yiyecekler ilaç emilimini geciktirse bile zamanla idrarla atılan toplam ilaç miktarı aynıdır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

2-4 gram doz aralığında fosfomisinin farmakokinetikleri dozdan bağımsızdır.

Özel popülasyonlar:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü böbrek yetmezliğinin derecesi ile orantılı olarak artar. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kreatinin klirensi 10 mL/dak'nın üzerindeyse normal bir dozdan sonra idrardaki fosfomisin konsantrasyonları 48 saat boyunca etkili kalır.

Yaşlı hastalardaki fosfomisin klirensi, yaşa bağlı olarak azalan böbrek fonksiyonlarına paralel olarak azalır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite veya üreme toksisitesi açısından insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Fosfomisin için karsinojenisite verisi bulunmamaktadır.