MOPEM 500 mg IV enjektabl toz içeren 25 flakon Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta laktam antibakteriyel (karbapenem grubu) ilaçlar

ATC kodu: J01DH02

Meropenem, parenteral olarak kullanılan ve insanlardaki dehidropeptidaz-l’e (DHP-1) karşı stabil olan bir karbapenem antibiyotiktir. Bundan dolayı DHP-1 inhibitörü ilavesine gerek yoktur.

Meropenem, yaşamsal önem taşıyan bakteri duvarı sentezini bozarak bakterisit etki gösterir. Bakteri hücre duvarından kolayca penetre olabilmesi, bütün serin B-laktamazlara yüksek düzeyde stabilite göstermesi ve Penisillin Bağlayıcı Proteinlere (PBP) belirgin affinitesi, meropenemin geniş bir aerobik ve anaerobik bakteri spektrumuna karşı güçlü bakterisit etkisini açıklar. Minimum bakterisit konsantrasyonları (MBK) çoğunlukla minimum inhibitör konsantrasyonları (MİK) ile aynıdır. Bakteri testlerinin % 76’sında, MBK: MIK oranları 2 veya daha azdır.

Meropenem duyarlılık testlerinde stabildir ve bu testler normal rutin metotlarla yürütülebilir. In vitro testler, meropenemin çeşitli antibiyotiklerle sineıjik etkili olduğunu göstermiştir. In vitro ve in vivo testlerle meropenemin post-antibiyotik etkili olduğu tespit edilmiştir.

Meropenem duyarlılığı ile ilgili ortak kriterler, farmakokinetik verilere ve klinik veriler ile enfeksiyona neden olan organizmaların zon çapları ve minimum inhibitör konsantrasyon (MIK) değerleri şeklindeki mikrobiyolojik verilerin birbirleri ile olan ilişkileri göz önünde bulundurularak tespit edilmiştir.

Meropenemin in vitro antibakteriyel spektrumu klinik olarak önemli olan ve aşağıda gösterilen gram pozitif ve gram negatif, aerobik, anaerobik bakteri suşlarının büyük bir kısmını kapsar.

Gram-pozitif aerobik:

Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (penisilinaz negatif ve pozitif), Staphylococci koagulase-negatif; Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis,

Streptococcus pneumoniae (penisilin duyarlı ve rezistan),

Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus Group G, Streptococcus Group F, Rhodococcus equi.

Gram-negatif aerobik:

Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii,

Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila,

Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis,

Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli,

Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus,

Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus,

Enterobacter aerogenes, Enterobacter (Pantoea) agglomerans, Enterobacter cloacae,

Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis,

Haemophilus influenzae (beta-laktamaz pozitif ve ampisilin rezistan türler dahil),

Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori,

Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (beta-laktamaz pozitif, penisilin rezistan ve spektinomisin rezistan türler dahil), Hafnia alvei,

Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca,

Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii,

Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri,

Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens,

Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa,

Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia,

Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei,

Pseudomonas acidovorans,

Salmonella spp. Salmonella enteritidis/typhi, dahil

Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea,

Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae,

Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Anaerobik bakteri:

Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri,

Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis,

Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes,

Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis,

Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthi

Bacteroides capsillosis,

Prevotella buccalis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis,

Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia,

Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens,

Prevotella rumenicola, Bacteroides ureolyticus,

Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola,

Bacteroides levii, Porphyromonas asaccharolytica,

Bifidobacterium spp., Bilophila wadsworthia, Clostridiumperfringens,

Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum,

Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris,

Clostridium sordellii, Clostridium butyricum,

Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum,

Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium Lentum,

Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum,

Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum,

Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris,

Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros,

Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus,

Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus,

Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidum Propionibacterium granulosum.

Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium ve metisiline dirençli stafilakokların meropeneme dirençli olduğu saptanmıştır.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Meropenemin sağlıklı deneklerde, tek dozunun 30 dakikalık intravenöz infüzyon sonucu doruk plazma seviyeleri; 250 mg doz için 11 mcg/ml, 500 mg için 23 mcg/ml ve 1.000 mg için 49 mcg/ml civarındadır. Buna rağmen uygulanan doz ile hem Cmaks hem de EAA arasında kesin bir farmakokinetik orantı yoktur. Ayrıca 250 mg ile 2.000 mg doz aralığında plazma klirensinde 287 ml/dakikadan 205 ml/dakikaya bir düşüş gözlenmiştir.

  Meropenemin sağlıklı deneklerde 5 dakikalık intravenöz bolus enjeksiyon ile uygulanması sonucu pik plazma seviyeleri 500 mg doz için yaklaşık 52 mcg/ml ve 1.000 mg’lık doz için ise yaklaşık 112 mcg/ml’dir.

  Emilim:

  Meropenemin sağlıklı deneklerde, tek dozunun 30 dakikalık intravenöz infüzyon sonucu pik plazma seviyeleri; 250 mg doz için 11 mcg/ml, 500 mg için 23 mcg/ml ve 1.000 mg için 49 mcg/ml civarındadır. 1.000 mg Meropenemin 2 dakika, 3 dakika ve 5 dakikalık intravenöz infüzyonları üçlü, çapraz çalışmalarla karşılaştırılmıştır. Bu sürelerdeki infüzyonlar, sırasıyla 110, 91 ve 94 mcg/ml pik plazma seviyeleri ile sonuçlanmıştır. 500 mg’lık IV doz uygulamasından 6 saat sonra meropenem plazma seviyeleri 1 mcg/ml veya bunun daha altındaki değerlere düşmüştür.

  Dağılım:

  Meropenemin plazma proteinine bağlanması % 2 civarındadır.

  Meropenem, bakteriyel menenjiti olan hastaların beyin-omurilik sıvısı da dahil olmak üzere, vücut sıvılarının ve dokularının çoğuna iyi penetre olur ve bakterilerin çoğunu inhibe etmek için gerekenden yüksek konsantrasyonlara ulaşır.

  Biyotransformasyon:

  Meropenem, mikrobiyolojik açıdan inaktif metabolit oluşturan beta laktam halkasının hidrolizi ile metabolize olur.

  Eliminasyon:

  Meropenem öncelikli olarak değişmeden böbreklerden atılır. 12 saatte, uygulanan dozun yaklaşık % 70’i idrarla değişmeden atılır. Bu süreden sonra idrarla meropenem atılımı son derece azdır. 500 mg’lık dozun uygulanmasından 5 saat sonra meropenemin üriner, konsantrasyonları 10 mcg/ml üzerinde bulunmuştur. Böbrek fonksiyonları normal olan deneklerde her 8 saatte bir 500 mg veya her 6 saatte bir 1.000 mg uygulanması sonucu plazma veya idrarda herhangi bir birikme oluşmamıştır.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Çocuklar:

  Çocuklarla yapılan çalışmalar, meropenemin çocuklardaki farmakokinetiğinin yetişkinlere benzer olduğunu göstermiştir. 2 yaşın altındaki çocuklarda, meropenemin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 1,5 - 2,3 saattir ve farmakokinetiği 10 - 40 mg/kg arasındaki doz sınırında lineerdir.

  Yaşlılar:

  Yaşlılarda yapılan farmakokinetik çalışmalar, meropenemin plazma klirensinde yaşla birlikte azalan kreatinin klirensiyle ilişkili bir azalma olduğunu göstermiştir.

  Böbrek yetmezliği:

  Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmaları, meropenemin plazma klirensinin, kreatinin klirensiyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir.

  Karaciğer yetmezliği:

  Karaciğer hastalığı bulunan hastalarla yapılan farmakokinetik çalışmalar, karaciğer hastalığının meropenemin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Hayvan çalışmaları meropenem’in böbrekler tarafından iyi tolere edildiğini göstermiştir. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda meropenem sadece yüksek dozlarda (500 mg/kg) nefrotoksik etkiler göstermiştir.

    Merkezi sinir sistemine etkileri sıçanlarda konvülsiyon köpeklerde kusma olarak sadece yüksek dozlarda (>2.000 mg/kg) görülmüştür.

    IV doz için LD50 rodentlerde 2.000 mg/kg’dan daha büyüktür. Tekrarlanan dozlarla yapılan çalışmalarda (6 aya kadar) köpeklere 500 mg/kg doz uygulandığında sadece kırmızı hücre parametrelerinde hafif düşüşler ve karaciğer ağırlığında artış görülmüştür.

    Sıçan ve maymunlarda mümkün olan en yüksek doz uygulanması ile yürütülen beş test sonucunda, mutajenik potansiyel ve üreme ve teratojenik toksisite kanıtı görülmemiştir. Sıçanlarda, Fı vücut ağırlığında, etkisiz doz seviyesi azalması 120 mg/kg’dır. Maymunlarda yapılan bir ön çalışmada, 500 mg/kg’da düşük yapma sıklığında artış vardır.

    Yetişkin hayvanlar, genç hayvanlar karşılaştırıldığında, ikisi arasında meropeneme karşı artan bir hassasiyet kanıtı olmadığı bulunmuştur. İntravenöz formülasyonu hayvan çalışmalarında iyi tolere edilmiştir.

    Meropenemin tek metaboliti de hayvan çalışmalarında benzer toksisite profiline sahiptir.