5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar için ilaçlar, propulsifler

ATC kodu : A03FA03

Domperidon, anti-emetik özelliklere sahip bir dopamin antagonistidir. Kan beyin bariyerini kolaylıkla geçemez. Domperidon kullananlarda, özellikle erişkinlerde, ekstrapiramidal bozukluklar çok nadir görülür, fakat domperidon hipofiz bezinden prolaktin salımını artırır.

Anti-emetik etkisi, periferdeki etkilerine (gastrokinetik) ve kan-beyin bariyerinin dışında, area postremada yer alan kemoreseptör triger zondaki dopamin reseptörlerini antagonize etmesine bağlıdır. Hayvan çalışmaları, beyin dokusunda elde edilen düşük konsantrasyonlar ile birlikte, domperidonun özellikle periferdeki dopamin reseptörleri üzerine periferik etkili olduğunu göstermektedir. Erkeklerde yapılan çalışmalar, oral domperidonun düşük özofajiyal basıncı ve antroduodenal hareketliliği artırdığını ve gastrik boşalmayı hızlandırdığını göstermiştir. Gastrik sekresyon üzerinde herhangi bir etki yoktur.

ICH-E14 klavuzu doğrultusunda, ayrıntılı bir QT çalışması yapılmıştır. Bu çalışma bir aktif karşılaştırıcı, bir pozitif kontrol ve bir plasebo içeriyordu ve sağlıklı bireylerde domperidon günlük 80 mg'a kadar (günde dört kez 10 ya da 20 mg uygulama) çıkarılmıştı. Bu çalışma ile, günde 4 kez 20 mg dozda domperidon kullanıldığında 4. günde domperidon ve plasebo arasındaki QTc maksimal farkında başlangıca göre LS-ortalaması 3,4 milisaniye olan değişiklik bulunmuştur. 2 taraflı % 90 güven aralığı (GA) (1-5,9 milisaniye) 10 milisaniyeyi geçmedi. Bu çalışmada, domperidon 80 mg/gün'e kadar uygulandığında (tavsiye edilen maksimum dozdan iki kat fazla) QTc ile ilgili klinik olarak hiçbir etki gözlenmemiştir.

Ancak, daha önceki 2 ilaç-ilaç etkileşim çalışması, domperidon monoterapi olarak verildiğinde (günde 4 defa 10 mg uygulama), önceki 2 adet ilaç-ilaç etkileşim çalışması QTc uzamasına ait bazı kanıtlar göstermiştir. Domperidon ile plasebo arasındaki QTcF farklılığının en geniş karşılaştırmalı ortalaması sırasıyla 5,4 milisaniye (%95 GA: -1,7-12,4) ve 7,5 milisaniyeydi (%95 GA: 0,6-14,4).

12 yaş ve altındaki bebek ve çocuklarda klinik çalışma

Domperidonun 6 ay ila 12 yaşları arasındaki (ortanca yaş: 7) 292 çocukta güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmek için çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralel grup, ileriye dönük bir çalışma yapıldı. Oral rehidrasyon tedavisine (ORT) ek olarak, randomize edilen hastalara 0,25 mg/kg (en fazla 30 mg domperidon/gün veya plasebo, 7 gün boyunca günde 3 defa) domperidon oral süspansiyonu verildi. Domperidon süspansiyon ile birlikte ORT'nin ilk tedavi uygulamasından sonraki ilk 48 saat boyunca kusma olaylarını azaltmada plasebo ile birlikte ORT'den daha etkili olduğu kanıtlanamadı (bkz. Bölüm 4.2.).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Domperidon oral uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuyla hızlıca absorbe olur. Domperidonun Cmaks (Tepe serum konsantrasyonu) ve EAA (eğri altında kalan alan) değerleri 10 mg ile 20 mg doz aralığında orantılı olarak artmıştır. 4 gün için domperidonun günde 4 kez tekrarlayan dozları (5 saatte bir) ile EAA'da 2 ila 3 kat bir birikimi gözlenmiştir.

Normal bireylerde yemeklerden sonra alındığında domperidonun biyoyararlanımı artmakla birlikte, gastrointestinal yakınmaları olanlar, domperidonu yemeklerden 15-30 dakika önce almalıdır. Mide asidinin azalması domperidonun emilimini bozar. Önceden alınan simetidin ya da sodyum bikarbonat oral biyoyararlanımı azaltır (bkz. Bölüm 4.5).

Dağılım:

Domperidon %91-93 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Radyoaktif işaretli ilaç ile hayvanlarla yapılan çalışmalarda, dokulara büyük oranda dağıldığı, ancak beyin dokusunda düşük konsantrasyonlarda bulunduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda, plasentaya az miktarda geçer.

Biyotransformasyon:

Domperidon karaciğerde hidroksilasyon ve N-dealkilasyon ile hızla ve büyük oranda metabolize olur. Diyagnostik inhibitörlerle yapılan in vitro metabolizma testleri CYP3A4'ün domperidonun N-dealkilasyonunda yer alan en önemli P-450 sitokrom formu olduğunu, ayrıca CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2E1'in de domperidonun aromatik hidroksilasyonunda yer aldığını göstermiştir.

Eliminasyon:

Oral yolla alındığında idrar ile %31, feçes ile %66 oranında atılır. Değişmeden atılan ilaç oranı azdır (feçes ile atılanın %10'u, idrar ile atılanın yaklaşık %1'i). Sağlıklı bireylerde oral yolla tek doz alındığında, plazma yarılanma ömrü 7-9 saattir, ancak ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda bu süre uzar (bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi<30 ml/dk/1,73 m) domperidon eliminasyon yarı ömrü 7,4 saatten 20,8 saate yükselmiştir, fakat plazma ilaç seviyeleri sağlıklı gönüllülerde daha düşük olmuştur. Çok küçük miktarda (yaklaşık olarak %1) değişmemiş ilaç böbrekle atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalarda tek bir dozun ayarlanması ihtiyacı olası değildir. Ancak, tekrarlayan uygulamalarda doz sıklığı yetmezliğin şiddetine bağlı olarak günde 1 ya da 2 keze düşürülmelidir ve doz azaltılmasına ihtiyaç duyulabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Pugh skor 7-9, Child-Pugh Sınıf B), domperidonun EAA ve Cmaks'ı sağlıklı gönüllülerden sırasıyla 2,9 ve 1,5 kat daha yüksektir. Serbest fraksiyonu %25 artırılır ve terminal eliminasyon yarı ömrü 15 saatten 23 saate uzar. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar, protein bağlanmasında ya da terminal yarı ömürde bir değişiklik olmaksızın, Cmaks ve EAA'ya dayanarak, sağlıklı gönüllülerden bir miktar daha düşük sistemik maruziyete sahiptirler. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. MOTILIUM, orta ya da ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

In vitro ve in vivo elektrofizyolojik çalışmalar domperidonun insanlarda genel olarak orta düzeyde bir riskte QT aralığını uzattığını göstermiştir.

hERG (the human Ether-Related Gene) ile transfekte izole hücreler ve izole guinea pig miyositleri ile yürütülen in vitro deneylerde, günde 3 kez 10 mg maksimum günlük doz uygulanmasından sonra insanlardaki serbest plazma konsantrasyonu ile karşılaştırıldığında, IKr iyon kanallarında akımın inhibisyonunun ICdeğerlerine dayanarak, maruz kalma oranları 26 ila 47 kat arasındaydı. İzole kardiyak dokularda yürütülen in vitro deneylerde, aksiyon potansiyel süresinin uzaması için güvenlilik sınırları, insanlardaki maksimum günlük doz ile ulaşılan (günde 3 kez uygulanan 10 mg) serbest plazma konsantrasyonlarını 45 kat aştı. In vitro proaritmik modellerde güvenlilik sınırları (izole Langendorff perfüze kalp) maksimum günlük doz ile ulaşılan (10 mg doz günde 3 kez uygulandı) insanlardaki serbest plazma konsantrasyonlarını 9 ila 45 kat aşmıştır. In vivo modellerde, Torsades de Pointes'e duyarlı bir tavşan modelinde aritmi indüksiyonu ve köpeklerde QTc uzaması için etkisizlik seviyesi, insanlardaki maksimum günlük dozda (günde 3 kez uygulanan 10 mg) serbest plazma konsantrasyonlarını sırasıyla 22 kat ve 435 kattan daha fazla aşmamıştır. Anestezi uygulanmış guinea pig modelinde, yavaş intravenöz infüzyonu takiben, insanlardaki maksimum günlük dozdaki (günde 3 kez uygulanan 10 mg) ile ulaşılan toplam plazma

konsantrasyonlarından 3 kat daha fazla olan 45,4 ng/ml'lik toplam plazma konsantrasyonlarında, QTc üzerinde hiçbir etki görülmemiştir. Oral yoldan domperidona maruz kaldıktan sonra, insanlar için sonraki çalışmanın geçerliliği belirsizdir.

Domperidonun, CYP3A4 ile metabolizmasının inhibisyonu varlığında, serbest plazma konsantrasyonları 3 kata kadar çıkabilir.

Anne tarafından alınan yüksek toksik dozda (insanlar için önerilen dozun 40 katından fazla), sıçanlarda teratojenik etkiler görülmüştür. Farelerde ve tavşanlarda hiçbir teratojenite gözlenmemiştir.

Bu çalışmanın insanlar için oral olarak uygulanan domperidon maruziyetine ilişkin önemi

belirsizdir.