5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar ATC kodu: J01MA14

Etki mekanizması

Moksifloksasin geniş bir aralıkta yer alan Gram-pozitif ve Gram-negatif patojenlere karşı in vitro aktiviteye sahiptir.

Moksifloksasinin bakterisid etkisi DNA replikasyonu, transkripsiyonu ve onarımı için gerekli olan her iki tip II topoizomerazın (DNA giraz ve topoizomeraz IV) inhibisyonu sonucu görülür. C8-metoksi kısmının artırılmış aktiviteye katkıda bulunduğu ve C8-H kısmı ile karşılaştırıldığında Gram-pozitif bakterilerin dirençli mutantlarına daha düşük oranda selekte edilmesini sağladığı düşünülmektedir. C-7'ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler. Bu durum norA veya pmrA genlerinin Gram-pozitif bakteri içerisinde görülmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Farmakodinamik araştırmalar, moksifloksasinin konsantrasyona bağlı olarak öldürme oranının olduğunu göstermiştir. Minimum bakterisidal konsantrasyonlar (MBK), minimum inhibitör konsantrasyonları (MIK) aralığında bulunmuştur.

İnsanlarda bağırsak florasına etkisi

Gönüllülerle gerçekleştirilen oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra bağırsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococus spp., ve Klebsiella spp.'nin yanı sıra, anaeroblar Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium, Eubacterium ve Peptostreptococcus da azalmıştır. Bacteroides fragilis için bir artış gözlenmiştir. Bu değişiklikler iki hafta içinde normale dönmüştür.

Direnç

İnaktif penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir. Permeasyon bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa'da yaygın olan) ve dışa akış mekanizmaları gibi diğer direnç mekanizmaları moksifloksasine karşı duyarlılığı etkileyebilir.

Moksifloksasine karşı in-vitro direnç, DNA giraz ve topoizomeraz IV tip II topoizomerazlarının hedef bölge mutasyonlarından kaynaklanan aşamalı bir işlem yolu ile elde edilir. Moksifloksasin, Gram-pozitif organizmaların aktif dışa akış mekanizmaları için zayıf bir substrattır.

Diğer kinolonlarla çapraz direnç gözlenmiştir. Bununla beraber, moksifloksasin bazı Gram- pozitif bakterilerdeki benzer aktivite ile tip II topoizomerazı olan DNA giraz ve topoizomeraz IV'ü inhibe ettiğinden bu bakteriler diğer kinolonlara karşı dirençli ancak moksifloksasine karşı duyarlı olabilirler.

Sınır noktaları

Moksifloksasin için disk difüzyon sınır noktaları ve EUCAST klinik MİK (01.01.2011)

Organizma	Duyarlı	Dirençli
Staphylococcus spp.	≤0,5 mg/l ≥24 mm	>1 mg/l <21 mm
S. pneumoniae	a‰¤0,5 mg/l a‰¥22 mm	>0,5 mg/l <22 mm
Sterptococcus grupları A, B, C, G	a‰¤0,5 mg/l a‰¥18 mm	>1 mg/l <15 mm
H. influenza	a‰¤0,5 mg/l a‰¥25 mm	>0,5 mg/l <25 mm
M. catarrhalis	a‰¤0,5 mg/l a‰¥23 mm	>0,5 mg/l <23 mm

Enterobacteriaceae	a‰¤0,5 mg/l a‰¥20 mm	>1 mg/l <17 mm
Türle ilgili olmayan sınır noktaları*	a‰¤0,5 mg/l	>1 mg/l
*Türlere bağlı olmayan sınır noktaları esas olarak farmakokinetik/farmakodinamik temelinde belirlenmiştir. Veriler ve belirli türlerin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Onlar sadece türlerin kullanımı içindir, türe özgü sınır noktası için verilmemiştir ve yorumlayıcı kriterlerin belirlediği türler için kullanılmazlar.

Mikrobiyolojik Duyarlılık

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.

Genellikle Duyarlı Türler

Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus*(metisiline duyarlı) Streptococcus agalactiae (Grup B) Streptococcus milleri grup* (S. anginosus, S. constellatus ve S. intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes*(Grup A) Streptococcus viridans grup (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Aerobik Gram Negatif Mikro-organizmalar Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Legionella pheumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Anaerobik Mikro-organizmalar Fusobacterium spp. Prevotella spp.

a€˜Diğer' Mikro-organizmalar Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae*

Direnç edinilen türler problem olabilir.

Aerobik Gram-pozitif Mikro-organizmalar Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (metisiline dirençli)+

Aerobik Gram-negatif Mikro-organizmalar Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella pneumoniae*# Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+ Proteus mirabilis*

Anaerobik Mikro-organizmalar Bacteroides fragilis* Peptostreptococcus spp.*

Doğal olarak dirençli organizmalar

Aerobik Gram-negatif Mikro-organizmalar Pseudomonas aeruginosa

*Aktivite, duyarlı suşlarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarla ve onaylanmış klinik endikasyonlarda gösterilmiştir. #ESBL üreten suşlar ayrıca florokinolonlara da dirençlidir. + Bir veya daha çok ülkede direnç hızı >%50 dir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, moksifloksasin hızla ve hemen hemen tamamen absorbe olur. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %91 'dir.

50-800 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg'a kadar dozlarda farmakokinetik lineerdir. Kararlı duruma 3 gün içinde ulaşılır. 400 mg'lık bir oral dozu takiben, 3,1 mg/l'lik pik konsantrasyonlara 0,5 - 4 saat içinde ulaşılır. Kararlı durumda (günde bir kez 400 mg) pik ve taban plazma konsantrasyonları sırasıyla 3,2 ve 0,6 mg/1 olarak saptanmıştır.

Moksifloksasinin gıdalarla birlikte alınması, pik konsantrasyonlara ulaşma süresini yaklaşık 2 saat uzatır ve pik konsantrasyonları yaklaşık %16 oranında hafifçe düşürür. Kinolonlann antimikrobiyal etkinliğinin önceden tahmin edilmesinde en çok EAA (eğri altındaki alan "AUC") / MIK önemli olduğundan bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Absorpsiyonun derecesi değişmemiştir. Dolayısıyla, moksifloksasin yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAA= 6 kg*saat/l) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumda dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 l/kg'a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pik konsantrasyonlara ulaşılabilir. İn-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0,02 - 2 mg/1 aralığındaki proteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %40-42'dir.

Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasından dolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları >10xMIK görülür.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksek konsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlar oluşur. İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında da yüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.

400 mg tek dozun oral uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları (geometrik ortalama):

Doku	Konsantrasyon		Plazma oranı
Plazma	3,1	mg/L	a€”
Tükrük	3,6	mg/L	0,75-1,3
Kabarcık sıvısı	1,6	mg/L	1,7
Bronşiyel mukoza	5,4	mg/kg	1,7-2,1
Alveolar Makrofajlar	56,7	mg/kg	18,6-70,0
Epitel tabaka sıvısı	20,7	mg/L	5-7
Maksiller sinüs	7,5	mg/kg	2,0
Etmoid sinüs	8,2	mg/kg	2,1
Nazal Polip	9,1	mg/kg	2,6
İnterstisyel sıvı Kadın genital sistemi*	1,0 10,2	mg/L mg/kg	0,8-1,4 1,72

*400 mg'lık tek bir dozun intravenöz uygulaması

Biyotransformasyon:

Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. M1 ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

Ne in-vitro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Uygulama yolundan bağımsız olarak, M1 ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böylelikle güvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasyon:

Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg'lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179 - 246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24-53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.

400 mg'lık tek doz sonrası, idrardan geri kazanım (değişmemiş ilaç için yaklaşık %19, M1 için yaklaşık %2,5 ve M2 için yaklaşık %14) ve feçesten geri kazanım (değişmemiş ilaç için yaklaşık %25, M1 için yaklaşık %36, ve M2 için geri kazanım yok) toplamda yaklaşık

%96'dır.

Moksifloksasinin ranitidin veya probenesid ile beraber kullanımı ana ilacın renal klirensini değiştirmemiştir.

Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98'lik reabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik, metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdaki tabloda verilmiştir:

400 mg'lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))

	Moksifloksasin	Sulfo-bileşiği (M1)	Glukuronid (M2)	Σ
İdrar p.o.	19,4 ±1,2	2,5 ±0,6	13,6 ±2,8	35,4 ± 1,8
Dışkı p.o	25,4 ±3,1	35,5 ±3,2	-	60,9 ±5,1
Σ p.o. (n=6)	44,8 ±3,3	37,9 ± 3,6	13,6 ±2,8	96,3 ± 4,3
İdrar i.v.	21,9 ± 3,6	2,5 ±0,9	13,8 ±2,0	38,1 ±2,1
Dışkı i.v	25,9 ±4,3	34,4 ± 5,6	-	60,2 ± 9,2
Σ i.v. (n=5)	47,8 ± 7,2	36,8 ± 5,9	13,8 ±2,0	98,4 ± 10,5

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-800 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg'a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Etnik gruplar arasında farklılıklar:

Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

Cinsiyet:

Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve C) erkek ve kadın denekler arasında % 33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and C'daki bu farklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif ve şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh A-C) olan hastaların moksifloksasin plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllüler veya normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir (Karaciğer sirozu olan hastalarda kullanım için Uyarılar bölümüne bakınız.)

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/ 1,73m dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında anlamlı olarak değişmemektedir.

Yaşlılar:

Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Çocuklar ve adölasanlar:

Moksifloksasin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda hematopoetik sistemde (eritrosit ve trombosit sayısında hafif düşüş) etkiler görülmüştür. Diğer kinolonlarda olduğu gibi, sıçanlar, maymunlar ve köpeklerde hepatoksisite (karaciğer enzimlerinde artış ve vaküler dejenerasyon) görülmüştür. Maymunlarda merkezi sinir sistemi toksisitesi (konvülsiyonlar) oluşmuştur. Bu etkiler yalnızca yüksek moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.

Moksifloksasin, diğer kinolonlar gibi bakteriler veya memeli hücrelerinin kullanıldığı in vitro testlerde genotoksik özellik göstermiştir. Bu etkiler, bakterilerdeki giraz ile etkileşim ve - daha yüksek konsantrasyonlarda - memeli hücrelerinde topoizomeraz II ile bir etkileşim ile açıklanabileceği için, genotoksisite için bir eşik konsantrasyonu olduğu varsayılabilir. İn vivo testlerde, çok yüksek moksifloksasin dozlarının kullanılmasına rağmen hiçbir genotoksisite kanıtı bulunmamıştır. Böylece, insandaki terapötik dozda yeterli bir güvenlik marjı sağlanabilir. Sıçanlarda yapılan bir inisiasyon promosyon çalışmasında moksifloksasinin karsinojenik olmadığı tespit edilmiştir.

Birçok kinolon fotoreaktiftir ve fototoksik, fotomutajenik ve fotokarsinojenik etkilere neden olabilir. Bunun aksine, in vitro ve in vivo çalışmalardan oluşan kapsamlı bir programda test edildiğinde moksifloksasinin, fototoksik ve fotojenotoksik özelliklerden yoksun olduğu kanıtlanmıştır. Aynı koşullar altında diğer kinolonlar etkilere neden olmuştur.

Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş doğrultucu potasyum akımının hızlı bileşeninin bir inhibitörüdür ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına neden olabilir. Köpeklerde yapılan toksikoloji çalışmalarında kullanılan 90 mg/kg'lık oral dozlar, 16 mg/1 plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanarak QT uzamasına neden olmuş, ancak aritmiye neden olmamıştır. Sadece insan dozunun 50 katından fazla (>300 mg/kg) yüksek kümülatif intravenöz uygulama sonrasında, a‰¥200 mg/L'lik plazma konsantrasyonları oluşmuş (terapötik seviyenin 40 katından fazla), geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventriküler aritmiler görülmüştür.

Kinolonların, olgunlaşmamış hayvanlarda majör diarthrodial eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en düşük moksifloksasin oral dozu, mg/kg bazında (50 kg'lık bir vücut ağırlığı varsayılarak) önerilen maksimum 400 mg'lık terapötik dozun dört katıydı ve plazma konsantrasyonları, maksimum terapötik dozun iki ila üç katından daha fazlaydı.

Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite testleri (altı aya kadar tekrarlanan doz uygulaması), okülotoksik risk ile ilgili hiçbir belirti ortaya koymamıştır.

Köpeklerde, 20 mg/L'lik plazma konsantrasyonlarına yol açan yüksek oral dozlar (60 mg/kg) elektroretinogramda değişikliklere ve izole vakalarda retina atrofisine neden olmuştur.

Sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda yapılan üreme çalışmaları, moksifloksasinin plasentaya aktarıldığını göstermektedir.

Sıçanlarda (p.o. ve i.v.) ve maymunlarda (p.o.) yapılan çalışmalar, moksifloksasinin uygulanmasının ardından teratojenisite ya da fertilite bozukluğuna dair herhangi bir kanıt göstermemiştir. Tavşanların fetüslerinde, ağır maternal toksisite ile ilişkili bir dozda (20 mg/kg i.v.) vertebra ve kaburgada malformasyon insidansının hafifçe arttığı gözlemlenmiştir. İnsan terapötik plazma konsantrasyonlarında maymunlarda ve tavşanlarda abortus insidansında bir artış görülmüştür. Sıçanlarda, mg/kg bazında maksimum önerilen dozun 63 katında, fetal ağırlık azalması, prenatal kayıplarda artış, gebelik süresinde biraz artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiş, plazma konsantrasyonları ise insan terapötik doz aralığında kalmıştır.