MOXIFIX 400 mg/250 ml IV inf. çözeltisi içeren 1 flakon { Haver } Farmakolojik Özellikler
Avicenna Farma Dış Tic. Ve Paz. A Ş
[ 12 June 2015 ]
Avicenna Farma Dış Tic. Ve Paz. A Ş
[ 12 June 2015 ]
Fannakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar ATC kodu: J01MA14
Etki mekanizması
Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi- fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan gram-pozitif ve gram-negatif organizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Chlamydia spp., Mycoplasma spp. ve Legionella spp. gibi atipik organizmalara karşı in-vitro aktiviteye sahiptir.
Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV’ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı ve transkripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.
Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir.
Moksifloksasin P-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyon modellerinde gerçekleştirilen araştırmalar, yüksek in-vivo aktivitesini kanıtlamıştır.
Direnç
Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir. Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugüne değin gözlenmemiştir.
C-8’deki metoksi grubu C-8’deki hidrojen grubuna kıyasla, gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekte edilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler.
İn-vitro araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10‘ -10’ ) ortaya konulmuştur. Organizmaların moksifloksasin MİK konsantrasyonları altındaki bir konsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MİK değerlerinde yalnızca küçük bir artış göstermiştir.
Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.
İnsanlarda barsak florası üzerindeki etki
Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra barsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E. coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci ve Klebsiella spp.’ nin yanı sıra, anaeroblar Bifıdobacterium, Eubacterium ve Peptostreptococcus da azalmıştır. Bu değişiklikler iki hafta içinde nonnale dönmüştür. Clostridium diffıcile toksini saptanmamıştır.
İn-vitro Duyarlılık Verileri
Duyarlı | Orta düzeyde | Dirençli |
Gram-pozitif bakteriler | ||
Gardnerella vaginalis | ||
Streptococcus pneumoniae*; birçok ilaca dirençli streptococcus pnömoniae suşlan dahil penisilin ve makrolide dirençli suşlar ve aşağıdaki antibiyotiklerden iki veya daha fazlasına dirençli olan suşlar dahil: penisilin (MİK >2 pg/ml), 2. kuşak sefalosporınler (ör., sefüroksim), makrol idler, tetrasiklinler ve trimetoprim/ sülfometoksazol | ||
Streptococcus pyogenes (grup A) * | ||
Streptococcus milleri grup (S. anginosus*, S. constellatus*, ve S.intermedius*) | ||
Streptococcus viridarıs grup (S. vırıdans, S. mutans, S. mitis, S.sanguinis, S.salivarius, S. thermophilus, S.corıstellatus) | ||
Streptococcus agalactiae | ||
Streptococcus dysgalactiae | ||
Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı suşlar)* | Staphylococcus aureus (metisilin/ofloksasine dirençli suşlar) | |
Metisiline duyarlı koagülaz negatif stafilokok suşlar (Staphylococcus S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) | Metisiline duyarlı koagülaz negatif stafilokok suşlar (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) | |
Enterococcus feacalis* (sadece vankomisin, gentamisine duyarlı suşlar) | ||
Enterococcus avium* | ||
Enterococcus faecium* |
*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.
+ Moksifloksasin, metisiline dirençli S.aureus (MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez. MRSA’mn etken olduğu veya etken olmasından şüphelenildiği enfeksiyonlarda tedaviye uygun bir antibiyotikle başlanmalıdır.
Duyarlı | Orta düzeyde | Dirençli |
Gram-negatif bakteriler | ||
Haemophilus influenzae (B laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil)* | ||
Haemophilus paraınfluenzae * | ||
Moraxella çatarrhalis (B laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil)* | ||
Bordetella pertussis | ||
Legionella pneumophilia | Escherichia coli* | |
Acinetobacter baumanii | Klebsiella pneumoniae* | |
Klebsiella oxytoca | ||
Citrobacter freundii* | ||
Enterobacter türleri (E.aerogenes, Eintermedius, Esakazaki) | ||
Enterobacter cloacae* | ||
Pantoea agglomerans | ||
Pseudomonas aeruginosa | ||
Pseudomonas fluorescens | ||
Burkholderia cepacia | ||
Stenotrophomonas maltophilia | ||
Proteus mirabilis* | ||
Proteus vulgaris | ||
Morganella morganii | ||
Neisseria gonorrhoea** | ||
Providencia türleri (P. rettgeri, P.stuartii) |
*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.
Duyarlı | Orta düzeyde | Dirençli |
Anaeroblar | ||
Bacteroides sp (B. fragilis *. B. distasoni *. B. thetaiotaomicron*, B. ovatus*. B. uniformis*, B.vulgaris*) | ||
Fusobacterium spp | ||
Peptostreptococcus spp.* | ||
Porphyromonas spp | ||
Prevotella spp | ||
Propiorıibacterium spp. | ||
Clostridium türleri |
*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.
Duyarlı | Orta düzeyde | Dirençli |
Atipik organizmalar | ||
Chlamydia pneumoniae* | ||
Chlamydia trachomatis* | ||
Mycoplasma pneumoniae* | ||
Mycoplasma horrunis | ||
Mycoplasma genitalum | ||
Legionella pneumophila* | ||
Coxiella bumettii |
* /Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.
Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.
Tek doz 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:
Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MİK90 parametrelerinin 125’den daha büyük ve Cmax/MİK90= 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olan hastalarda, bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. EAA/MİK,;o > 30-40.
Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz verilerinden hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametreleri göstermektedir:
Uygulama yolu | İntravenöz | Oral | ||
Parametre (medyan) | EAA [saat] | Cmax/MİK90a) | EAA [saat] | Cmax/MİKg0 |
MİKoo 0.125 mg/L | 313 | 32.5 | 279 | 23.6 |
MİKoo 0.25 mg/L | 156 | 16.2 | 140 | 11.8 |
MİK90 0.5 mg/L | 78 | 8.1 | 70 | 5.9 |
a) 1 saatlik intıizyon
Emilimve biyoyararlanım:
400 mg tek dozun intravenöz olarak bir saatlik infüzyonuııdan sonra, plazmada oral uygulamaya göre yaklaşık %26 ortalama artışa tekabül eden, 4.1 mg/l’lik pik konsantrasyonlarına ulaşılır. Yaklaşık 39 mg*saat/l olan EAA (Eğri altındaki alan "AUC") değerine göre, ilaca maruz kalma, yaklaşık %91 oranındaki mutlak biyoyararlanıma uygun olarak, oral uygulamadan (35 mg*saat/l) sonraki ilaca maruz kalma ile karşılaştırıldığında çok az yüksektir.
Tekrarlı intravenöz doz uygulamasını (bir saatlik infüzyon) takiben, kararlı durumda tepe ve vadi plazma konsantrasyonları (günde bir defa 400 mg) sırasıyla 4.1-5.9 ve 0.43-0.84 mg/1 arasındadır. Kararlı durumda, doz uygulama aralığında ilaca maruz kalma, ilk dozdan sonraki değerden yaklaşık %30 daha fazladır. Bir saatlik infüzyonun sonunda, hastalarda, 4.4 mg/1 düzeyinde ortalama kararlı durum konsantrasyonları gözlenmiştir.
Dağılım:
Moksitloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnorm=6 kg*saat/l) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumda dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 1/kg’a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pik konsantrasyonlara ulaşılabilir. İn-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0.02 - 2 mg/1 aralığındaki proteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %45’tir. Moksitloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasından dolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları >10xMİK görülür.
Moksitloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksek konsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarım aşan konsantrasyonlar oluşur. İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalıda da yüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.
400 mg tek dozun intravenöz uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik
konsantrasyonları (geometrik ortalama):_
Doku Konsantrasyon Plazma oranı
Plazma | 4.1 | mg/L | — |
Tükrük | 5.0 | mg/L | 0.82-1.37 |
Kabarcık sıvısı | 1.751 | mg/L | 1.711 |
İnterstisyel sıvı | 1.02 | mg/L | 0.8-2.52’3 |
Abdominal doku4 | 7.03 | mg/kg | 1.56 |
Abdominal eksüda3 | 3.32 | mg/L | 1.45 |
Apse sıvısı6 | 1.94 | mg/L | 0.74 |
Kadın genital kanalı4 | 10.2 | mg/kg | 1.72 |
Plazma | 4.1 | mg/L | — |
Tükrük | 5.0 | mg/L | 0.82-1.37 |
1 Uygulamadan 10 saat sonra,
2 Bağlanmamış konsantrasyon
3 Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar
4 İnfüzyonun sonunda
5 Uygulamadan 2 saat sonra
6 Uygulamadan 3 saat sonra
Tek doz 400 mg moksifloksasinin her iki uygulama şeklinden sonra, çeşitli hedef dokulardaki pik konsantrasyonları ve bölge plazma konsantrasyon oranları karşılaştırılabilir sonuçlar vermiştir.
Biyotransformasyon:
Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo- bileşiği (Mİ) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. Mİ ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir. Ne in-vitro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Uygulama yolundan bağımsız olarak, Mİ ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böylelikle güvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.
Eliminasyon:
Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179-246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24-53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.
Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri ulunmaksızın, yaklaşık %96-98’lik reabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik, metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdaki
tabloda verilmiştir:
400 mg’lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))
Moksifloksasin | Sulfo-bileşiği (Mİ) | Glukuronid (M2) | ||
idrar p.o. | 19.4 ± 1.2 | 2.5 ±0.6 | 13.6 ±2.8 | 35.4 ± 1.8 |
Dışkı p.o | 25.4 ±3.1 | 35.5 ±3.2 | 60.9 ±5.1 | |
Z p.o. (n=6) | 44.8 ±3.3 | 37.9 ±3.6 | 13.6 ±2.8 | 96.3 ±4.3 |
idrar i.v. | 21.9 ± 3.6 | 2.5 ±0.9 | 13.8 ±2.0 | 38.1 ±2.1 |
Dışkı i.v | 25.9 ±4.3 | 34.4 ±5.6 | 60.2 ± 9.2 | |
Z i.v. (n=5) | 47.8 ± 7.2 | 36.8 ±5.9 | 13.8 ±2.0 | 98.4 ± 10.5 |
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Etnik gruplar arasında farklılıklar:
Beyaz, Japon, siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.
Cinsiyet:
Moksifloksasinin fannakokinetiğinde (EAA ve Cmaks) erkek ve kadın denekler arasında %33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and Cmaks’daki bu farklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Şimdiye kadar gerçekleştirilmiş olan farmakokinetik çalışmaların temelinde, karaciğer bozukluğu (Child Pugh A, B) olan hastalarda, sağlıklı hastalar ile karşılaştırıldığında herhangi bir farklılık olup olmadığını saptamak mümkün değildir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu, plazmada maruz kalınan daha yüksek sulfo-bileşiği (Mİ) ile ilişkilendirilirken, maruz kalınan ana ilaç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırılabilirdir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda moksifloksasinin klinik kullanım deneyimi yetersizdir.
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1,73m2 dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında anlamlı olarak değişmemektedir.
Yaşlılar:
Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.
Çocuklar ve adolasan hastalar:
Moksifloksasin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.
Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinir sistemi (maymunlarda konvülsiyonlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksek karaciğer enzimleri, tek hücre nekrozu) olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksek moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.
Köpeklerde yapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin intravenöz olarak uygulandığında lokal intolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteryel enjeksiyondan sonra, periarteriyel yumuşak dokuyu kapsayan inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir, ki bu da moksifloksasinin intraarteriyel olarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir.
Karsinojenite,Mutaienite
Her ne kadar moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemeye yönelik konvansiyonel uzun süreli araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi in-vitro ve in-vivo genotoksisite testine tabi tutulmuştur. Ayrıca, sıçanlarda insan karsinogenezi için hızlandırılmış bir biyolojik tayin (başlatma/ilerletme testi) yapılmıştır. Ames testinin 4 suşunda, Çin hamsteri över hücrelerindeki HPRT mutasyon testinde ve sıçan primer hepatositlerindeki UDS testinde negatif sonuçlar elde edilmiştir. Diğer kinolonlarla olduğu gibi, TA 102 ile Ames testi pozitif olmuş ve Çin hamsteri v79 hücrelerindeki in-vitro test yüksek konsantrasyonlarda (300 mcg/ml) kromozom anormallikleri göstermiştir. Bununla birlikte, farelerde yapılan in-vivo mikronükleus tayini negatif olmuştur. Bir diğer in vivo test, farelerdeki dominant letal testi de negatif olmuştur. Negatif in-vivo sonuçların genotoksisite açısından in-vivo durumu yansıttığı sonucuna varılmıştır. Sıçanlarda yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi bir karsinojenite kanıtı bulunmamıştır.
Fototoksisite
Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline sahiptir. İn-vitro ve hayvan modellerinde moksifloksasinin, fototoksisite ve fotogenotoksisite indükleme yönüyle, tüm diğer kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir. Bazı kinolonların ultraviyole ışığa maruz bırakılmış farelere eş zamanlı olarak uygulandıklarında UV-A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı gösterilmiştir. Moksifloksasin ile herhangi bir fotokarsinojenite araştırması yapılmamıştır. Fototoksik potansiyelin bulunmaması, gönüllülerde yapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.
EKG
Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifıye edici potasyum akımını inhibe eder ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde > 16 mg/1 plazma konsantrasyonlarına yol açan >90 mg/kg’lık oral dozlar kullanılarak yapılan toksikoloji araştırmalarında QT uzamaları saptanmış ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan
dozunun 50 kat üzerinde (>300 mg/kg) olan ve >200 mg/Flik plazma konsantrasyonlarına (intravenöz uygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan çok yüksek kümülatif intravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmileri görülmüştür.
Okülotoksisite
Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında (6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksik riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, >20mg/l’lik plazma konsantrasyonları oluşturan yüksek dozlarda (>60mg/kg) elektroretinogramda değişiklikler ve izole vakalarda retinanın atrofısi görülmüştür.
Artrotoksisite
Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en düşük dozu, mg/kg bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi) ve plazma konsantrasyonları önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksek bulunmuştur.
Üreme toksisitesi
Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilen araştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğuna ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20mg/kg intravenöz ile tedavi edilen tavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir.Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskelet gelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır (“Gebelik ve Laktasyon” bölümüne bakınız). Maymun ve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetus ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.