MUCOFIX 1200/400 mg 20 efervesan tablet Farmakolojik Özellikler
Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
[ 9 March 2012 ]
Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
[ 9 March 2012 ]
Farmakoterapötik grup: Mukolitikler (asetilsistein), Ksantinler (doksofılin)
ATC Kodu:R05CB01 (Asetilsistein), R03DA11 (doksofılin)
Asetilsistein
Asetilsistein bir amino asit olan sisteinin türevidir. Asetilsistein, bronşiyal sistemde sekretolitik ve sekretomotorik bir etkisi vardır; mukopolisakaritlerin arasındaki disülfıt bağlarını kopararak (balgam içindeki) DNA lifleri üzerinde depolimerize edici bir etkisi olduğu düşünülmektedir. Bu mekanizmalar sayesinde balgamın yoğunluğu azaltılmaktadır. Asetilsisteinin alternatif bir mekanizması da reaktif SH grubunun kimyasal radikalleri bağlama ve bu sayede detoksifıye etmesi özelliğine dayanmaktadır.
Asetilsistein antioksidan bir maddedir. Akciğer ve karaciğerde glutatyon sentezine sistein vericisi olarak katılır ve glutatyon sentezini arttırır. Asetilsistein ve glutatyon özellikle akciğerde enfeksiyonlar esnasında nötrofıllerin oluşturduğu, sigara dumanı ve diğer zararlı maddelerin solunmasıyla ortaya çıkan serbest oksijen radikallerinin bağlar ve muhtemel hücre hasarını önleyerek koruyucu bir etki gösterir. Önleyici tedavi olarak uygulandığında asetilsisteinin, kronik bronşitin veya kistik fıbrozun bakteriyel alevlenmesinin sıklığı ve şiddetini değiştirerek koruyucu etki gösterdiği gözlenmiştir.
Asetilsisteinin parasetamol zehirlenmesinde karaciğer harabiyetini azaltıcı etkisi vardır. Normalde parasetamol karaciğerde metabolize edilirken az bir bölümü sitokrom P450 enzim sistemi ile reaktif bir ara metabolite dönüşür. Bu ara metabolitte glutatyon ile konjuge edilerek idrarla atılır. Parasetamol yüksek dozda alınırsa reaktif ara metabolitin oluşumu artar ve glutatyonun azalmasıyla ara metabolitin inaktivasyonu azalır. Bu durumda uygulanan asetilsistein karaciğer hücrelerinde glutatyonu normal düzeylere getirerek ve reaktif metabolite bağlanarak olası karaciğer hasarını önler.
Doksofılin
Emilim:
Asetilsistein
Asetilsistein oral alımı takiben hızla ve çoğunlukla tamamen absorbe olur. Yüksek ilk geçiş etkisine bağlı olarak oral asetilsisteinin biyoyararlanımı çok düşüktür (yaklaşık %10).
Doksofılin
Oral uygulamadan 1 saat sonra maksimum plazma seviyelerine ulaşmıştır. Mutlak biyoyararlanımı pH 7,4’te yaklaşık %62,6’dır.
Tekrarlı uygulama sonrasında doksofılin yaklaşık dört gün içerisinde kararlı duruma ulaşır.
Dağılım ve proteinlere bağlanma:
Asetilsitein
Asetilsistein 1-3 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır, aktif metabolit sisteinin doruk plazma konsantrasyonu yaklaşık 2 pmol/1 civarındadır. Asetilsistein proteinlere %50 oranında bağlanır. Asetilsistein ve metabolitleri organizmada kısmen serbest olarak, kısmen kararsız disülfıdler yoluyla proteinlere bağlanarak ve kısmen de aminoasitlere bağlanmış halde olmak üzere üç farklı formda bulunur.
Sıçanlarda asetilsisteinin plasentayı geçtiği ve amniyotik sıvıda bulunduğu saptanmıştır. 100 mg/kg asetilsisteinin oral uygulamadan 0,5, 1, 2 ve 8 saat sonra L-sistein metabolitinin konstrasyonu plasenta ve fötüsta maternal plazma konsantrasyonundan daha yüksektir.
İnsanlarda asetilsisteinin kan beyin engelini geçip geçmediğine dair bir bilgi bulunmamaktadır.
Doksofılin
Beş sağlıklı gönüllüye intravenöz yoldan 100 mg doksofılin verildiğinde ilaç dağılımının iki kompartmanlı modele uyduğu görülmüştür. Dağılım fazı süresince plazma eğrisi altında kalan alan (EAA) total EAA’nın sadece ufak bir kısmını oluşturmuş, plazma klerensi biraz artmış ve 444 ml/dk ila 806 mg/dk arasında değişmiştir. Görünen dağılım hacmi yaklaşık 1 l/kg olarak bulunmuştur.
Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %48’dir.
Metabolizma ve eliminasyon:
Asetilsistein
Karaciğerde farmakolojik olarak aktif metaboliti olan sisteine, ayrıca diasetilsistine, sistine ve miks disülfıdlere metabolize edilir.
Asetilsistein, çoğunlukla inaktif metabolitler halinde böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Asetilsisteinin plazma yanlanma ömrü yaklaşık 2,27 saattir. Karaciğer fonksiyonlanndaki bir bozukluk plazma yarı ömrünün 8 saate kadar uzamasına yol açar.
Doksofılin
Doksofılin neredeyse tamamen karaciğerde metabolize olur (total ilaç klerensinin %90’ı). Hidroksietilteofılin doksofılinin dolaşımda saptanabilen tek metabolitidir.
Doksofılinin yarılanma ömrü 6 saatten uzundur, bu da günde üç kere dozlamanın etkin plazma konsantrasyonlannın sürekliliğini sağlamasına izin vermektedir.
Uzun süreli tedavi sırasında eliminasyon yarı ömrü 8-10 saattir, bu da dozun günde iki kere uygulanmasına olanak sağlar.
Oral yoldan verilen dozun %4’ünden azı değişmemiş halde idrarla atılır.
Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:
Veri mevcut değildir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yas
:
Asetilsistein
N-asetilsisteinin eliminasyon yarı ömrü (T V2
) yeni doğmuşlarda (11 saat) yetişkinlerdekinden (5, 6 saat) daha uzundur. Diğer yaş gruplan için farmakokinetik bilgi bulunmamaktadır.
Doksofılin
Doksofılinin serum konsantrasyonlan ile vücut ağırlığı, kreatinin klerensi ve yaş arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.
Böbrek yetmezliği
:
Asetilsistein
Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda asetilsistein farmakokinetiği ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.
Doksofılin
Doksofılinin serum konsantrasyonlan ile vücut ağırlığı, kreatinin klerensi ve yaş arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.
Karaciğer yetmezliği
:
Asetilsistein
İlerlemiş karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Klas C) hastalarda asetilsisteinin ortalama eliminasyon yarı ömrü (Tl/2) % 80 uzar ve klerens % 30 azalır.
Doksofılin
Asetilsistein Akut toksisite
Hayvan deneylerinde akut toksisite düşük bulunmuştur. Doz aşımı tedavisi için bakınız.
Bölüm 4.9.
Kronik toksisite
Farklı hayvan türleriyle (sıçan, köpek) yapılan, yaklaşık bir yıl süren araştırmalar, herhangi bir patolojik değişiklik olmadığını göstermektedir.
Tümör oluşumu ve mutajenik potansiyel
Asetilsisteinin mutajenik etkisi olması beklenmez. Yapılan in-vitro
deney negatif olarak sonuçlanmıştır.
Asetilsistein tümör oluşturma potansiyeli araştırılmamıştır.
Üreme toksikolojisi
Tavşan ve sıçanlarla yapılan embriyotoksikolojik çalışmalarda anormallik görülmemiştir. Fertilite, perinatal ve postnatal toksisite araştırmaları negatif sonuç vermiştir.
N-asetilsistein sıçanlarda plasentadan geçip amniyotik sıvıda tespit edilmiştir. Oral uygulamadan 8 saat sonrasına kadar L-sistein metabolitinin konsantrasyonu plasenta ve fetüste annenin plazma konsantrasyonunun üzerindedir.
Doksofılin
Doksofılin serum konsantrasyonu ve toksik olgular arasında ilişki olduğuna dair kanıt bildirilmemiştir.
Farelerde, aminofılin (6-24 mg/kg, ip) ile lokomotor aktivitede doza bağlı artışlar gözlenirken, deksofılinin (6-24 mg/kg, ip) davranışlara etkisi olmamıştır. Aneztezi yapılan guinea-piglerinde, aminofılin ile karşılaştırıldığında, 10 ve 30 mg/ml olmak üzere sürekli doksofılin intravenöz infüzyonu (0,5 ml/dk) ile daha az toksik etki gözlenmiştir.
Hayvanlarda yürütülen üreme çalışmalarında gebe hayvanlara doksofılin uygulanmasının fetüse zarar vermediği veya üreme yeteneğinin etkilemediği görülmüştür