MULTIFLEX LINEZOSEL 2mg/ml I.V. infizyon çözeltisi içeren 300 ml flakon Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MULTİFLEX LİNEZOSEL preparatları aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. MULTİFLEX LİNEZOSEL⁴in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir.

•    Vankomisine-dirençli Enterococcus faecium enfeksiyonları: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere.

•    Nozokomiyal pnömoni: Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı ve dirençli suşlar) veya Streptococcus pneumoniae (çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafından oluşturulan.

•    Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil, osteomiyelitin eşlik etmediği): Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı ve dirençli suşlar), Streptococcus pyogenes veya Streptococcus agalactiae tarafından oluşturulan. MULTİFLEX LİNEZOSEL komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında sadece, mikrobiyolojik testler ile enfeksiyonun duyarlı Gram pozitif bakterilere bağlı olduğu kanıtlandığı durumlarda endikedir. MULTİFLEX LİNEZOSEL Gram negatif patojenlere bağlı enfeksiyonlarda etkin değildir. MULTİFLEX LİNEZOSEL, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır. Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır. MULTİFLEX LİNEZOSEL dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.

•    Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar: Staphylococcus aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) veya Streptococcus pyogenes tarafından oluşturulan.

•    Toplumdan edinilmiş pnömoni: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere Streptococcus pneumoniae (çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) veya Staphylococcus aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir:    penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve

trimetoprim/sülfametoksazol.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, MULTİFLEX LİNEZOSEL formülasyonlarının önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. MULTİFLEX LİNEZOSEL dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline dirençli Staphylococcus aureus enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir MULTİFLEX LİNEZOSEL 600 mg ile tedavi edilmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 -28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. MULTİFLEX LİNEZOSEL IV enfüzyon solüsyonu ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekli olduğu zaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak linezolid etken maddeli film kaplı tablet’e geçebilirler.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL IV enfüzyon solüsyonu 30-120 dakika içinde intravenöz enfüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk): Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber, MULTİFLEX LİNEZOSEL’in iki primer metabolitine maruz kalma miktarının (10 katına kadar) artması nedeniyle, MULTİFLEX LİNEZOSEL, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde MULTİFLEX LİNEZOSEL dozunun yaklaşık %30’u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda MULTİFLEX LİNEZOSEL, diyaliz işleminden sonra kullanılmalıdır. MULTİFLEX LİNEZOSEL ’İn primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da, ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazma konsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranla çok daha yüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, MULTİFLEX LİNEZOSEL sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği: Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanılması önerilmektedir (bkz. 5.2.Farmakokinetik özellikleri; 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

MULTİFLEX LİNEZOSEL dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi, MULTİFLEX LİNEZOSEL için dozaj şeması)

Geriyatrik popülasyon:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

MULTİFLEX LİNEZOSEL formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

MULTİFLEX LİNEZOSEL, halen monoamin oksidaz A veya B’yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmış olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Flastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalarda MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösteren ajanlar (ör: psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör: epinefrin, norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Potansiyel Seratoneriik Etkileşimler:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

) gibi ilaçlar kullananlarda, kardinoid sendromu olanlarda veya seratonin sendromunun belirti ve bulgularının yakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Seratonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında LİNEZOLİD tedavisine başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafından değerlendirilmelidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfuzyel durumlara sahip hastalarda MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanılmamalıdır.

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden LİNEZOLİD kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MULTİFLEX LİNEZOSEL alan hastalarda geri dönüşümlü miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik parametreler, MULTİFLEX LİNEZOSEL tedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir.

Bu etkilerin riskinin tedavi süresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı, MULTİFLEX LİNEZOSEL alan hastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalarda MULTİFLEX LİNEZOSEL tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle, aşağıdaki hastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi, granülositopeni veya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımını azaltması veya trombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olası ilaçları eş zamanlı kullanan; ağır böbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alan hastalar. Linezolid bu tip hastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının ve trombosit sayısının yakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandırılmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımı dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ile farklılaşmış lökosit sayıları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Bu hastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolid tedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonu gerektiren anemi olguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastaların büyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidin sonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

4.1. Terapötik endikasyonlar

). Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

MULTİFLEX LİNEZOSEL’in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Antibakteriyel ajanların (linezolid dahil) hemen hepsiyle, ciddiyeti hafiften, yaşamı tehdit eden dereceye kadar değişebilen psödomembranöz kolit rapor edilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir antibakteriyel ajanın uygulamasını takiben diyare ortaya çıkan hastalarda, bu tanı göz önünde bulundurulmalıdır. Antibiyotik ile ilişkili kolit varlığında veya şüphesinde linezolid kullanımının durdurulması gerekli olabilir. Uygun yaklaşımlar değerlendirilmelidir. Bu durumda, peristaltizm inhibe eden ilaçlar kontrendikedir.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD), linezolid dahil çoğu antibakteriyel ajanların kullanımıyla rapor edilmiştir ve hafif dereceli diyareden fatal kolite kadar değişkenlik gösterebilir. Antibakteriyel ajanlar ile tedavi, C. Difficile’nin aşırı çoğalmasını sağlayacak şekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

C.diffıcile, CDAD’ya neden olan A ve B toksinleri üretir. C.diffıcile’in aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiye refrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımı sonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.. CDAD’nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD’nin hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olan vakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve Clostridium difficile’ye karşı klinik olarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır.

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatik hipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanan diyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemi arasında lişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastalan linezolid kullanırken potansiyel hipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülin veya oral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veya linezolid tedavisinin durdurulması gerekebilir.

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28 günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati ve optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen en uzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır. Özellikle 28 günden uzun süre MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanan hastalarda, periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik ya da optik nöropati geliştiği durumlarda, potansiyel riskler göz önünde bulundurularak MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanımına devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik inceleme yapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) MULTİFLEX LİNEZOSEL alan tüm hastalarda ve MULTİFLEX LİNEZOSEL tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri rapor edilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. MULTİFLEX LİNEZOSEL alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, açıklanamayan asidoz veya düşük bikarbonat düzeyi gelişirse, hastalar derhal tıbbi gözlem altına alınmalıdır. Karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil belirti ve semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşması durumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararları, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalar herhangi bir nöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi vermelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Selektif seratonin geri alım inhitörleri (SSR1) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak seratonin sendromu rapor edilmiştir. Bu yüzden çok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birlikte kullanımı kontrendikedir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğu gibi seratonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu ve belirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesi düşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtileri gözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmaks değerinde %21 azalma ve EAA değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Antibiyotik kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alan hastaların yaklaşık %3’ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon oluşması durumunda uygun önlemler alınmalıdır.

MULTİFLEX LİNEZOSEL, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır, (bkz Bölüm 4.3)

Özel popülasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisine neden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileri bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya kangreni olan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidin kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır.

Bu tıbbi ürün her 1 ml’sinde 0.38 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ürün 50.24 mg/ml glukoz içerir. Bu, diabetes mellitus hastalarında veya glukoz intoleransı olanlarda göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde MULTİFLEX LİNEZOSEL, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır. MULTİFLEX LİNEZOSEL’in psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda, sistolik kan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, bu değer tek başına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamin tek başına kullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeri çalışmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopaminerjik ajanlar dahil vazokonstrüktif etkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadar dikkatle titre edilmelidir.

Olası seratonerjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstrometorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20 mg doz) verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerin seratonin sendromu etkileri (konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi) görülmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler

Linezolid ve dekstromethorfan alırken seratonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur. İlaçların her ikisininde kesilmesi ile çözülmüştür.

4.3. Kontrendikasyonlar

), linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığı hastalara yönelik tedavi; bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri’nde açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

MULTİFLEX LİNEZOSEL insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktivitelerini inhibe etmemektedir. Bu nedenle MULTİFLEX LİNEZOSEL’in CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir. Eş zamanlı MULTİFLEX LİNEZOSEL uygulaması, CYP2C9 ile büyük ölçüde metabolize olan S-varfarinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirmez. CYP2C9 substratları olan varfarin ve fenitoin gibi ilaçlar MULTİFLEX LİNEZOSEL ile birlikte dozaj rejimi değiştirilmeden kullanılabilir.

Antibiyotikler

Rifampisin: Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2.5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mg rifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin Cmax değerini ortalama% 21 (%90 CI, 15,27), AUC değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşimin mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

Aztreonam

MULTİFLEX LİNEZOSEL ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Gentamisin

MULTİFLEX LİNEZOSEL ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

MULTİFLEX LİNEZOSEL monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve seratonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopamin veya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanım

Linezolid ve 100 mg’den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski peynir, maya ekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soya fasulyesi ürünleri) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum NR’de %10’luk azalmayla birlikte EAA INR’de %5’lik azalma meydana gelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinik anlamlılığını değerlendirmek için yetersizdir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar. Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar.

İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuvar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışma yoktur. MULTİFLEX LİNEZOSEL gebelik sırasında, ancak, olası yararın, olası risklerden daha fazla olması durumunda uygulanmalıdır.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ile tedavi edilen fare ve sıçanlarda üreme yeteneği üzerine yapılmış çalışmalarda teratojenik etkiler kanıtlanmamıştır. Farelerde sadece maternal toksik doz seviyelerinde hafif fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, fetal toksisite fetal vücut ağırlığında ve sternebranın kemikleşmesinde (genellikle vücut ağırlığının azalması ile beraber görülür) azalma olduğunda belirgindir. Bu durum, sıçanların yavrularının hayatta kalma şansını azaltır ve yavruların olgunlaşmasını biraz geciktirir. Çiftleşme olduğunda aynı yavrularda preimplantasyon kayıpların doza bağlı ve geri dönüşümlü olarak arttığı görülmüştür.

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

MULTİFLEX LİNEZOSEL erkek sıçanlarda fertiliteyi azaltır. Erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

’de tarif edildiği gibi) muhtemel olduğundan, bu belirtiler ortaya çıktığında araç ve makine kullanmamaları gerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Temin edilmiş olan bilgiler, 2000’den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen MULTİFLEX LİNEZOSEL dozlarını kullanması halinde elde edilen klinik çalışma verilerine dayanmaktadır.

Yaklaşık hastaların %22’sinde gözlenen istenmeyen etkiler rapor edilmiş; bunlardan çok yaygın olarak kaydedilmiş olanlar, baş ağrısı (%2.1), diyare (% 4.2), bulantı (%3.3) ve kandidiyaz (özellikle oral [%0.8] ve vajinal kandidiyaz, (bakınız aşağıdaki tablo) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile ilgili istenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın    : Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar

enfeksiyonları, monilyaz

Yaygın olmayan : Vajinit

Bilinmiyor    : Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)

Kan ve lenf sistemi hastalıklar

Yaygın olmayan : (klinisyenler tarafından rapor edilmiş sıklık): Eozinofili, lökopeni,

nötropeni, trombositopeni

Bilinmiyor

: Miyelosüpresyon, pansitopeni, anemi*, sideroblastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor

: Anaflaksi

Metabolizma hastalıkları

Bilinmiyor

: Laktik asidoz, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

: Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat)

Yaygın olmayan : Sersemlik, hipoestezi, paraestezi

Bilinmiyor

: Seratonin sendromu, konvülsiyon, periferal nöropati

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan : Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Kulak çınlaması

Kardivak hastalıkları

Seyrek    : Aritmi (taşikardi)

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan    : Hipertansiyon, flebit/tromboflebit

Seyrek    : Geçici iskemik atak

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın    : Karın ağrısı/ kramplar/ karın gerginliği, diyare, bulantı, kusma.

Yaygın olmayan    : Lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, ağız kuruluğu, dispepsi,

gastrit, glosit, yumuşak gaita, pankreatit, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu.

Bilinmiyor    : Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın    : Anormal karaciğer fonksiyon testleri, AST, ALT ve alkalin fosfataz

artışı

Yaygın olmayan : Toplam bilirubinde artış Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan : Dermatit, terleme, kaşıntı, döküntü, ürtiker

Bilinmiyor    : Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak

Tanımlananlar gibi bülloz bozukluklar, anjiyoödem, alopesi

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın    :    BUN artışı

Yaygın olmayan    :    Poliüri, kreatinin artışı

Seyrek    :    Böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan    :    Vulvovajinal bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan : Titreme, yorgunluk, ateş, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk,

lokalize ağrı.

*28 güne kadar MULTİFLEX LİNEZOSEL’in kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 0.1’inden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon ve beraberinde diğer morbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erken erişim programında, 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişen vakalar %2.5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda bu değer % 12.3 (53/430)’dur. Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemi vakalarının oranı 28 günden daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda %9 (3/33) ve 28 gündenfazla linezolid kullanan hastalarda %15 (8/53) olmuştur.

Araştırmalar

Biyokimya:

Yaygın    : BUN, LDH, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış.

Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma.Potasyum veya bikarbonat artması veya azalması.

Yaygın olmayan : Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk

glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın    : Nötrofıl veya eozinofılde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı

kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalması

Yaygın olmayan : Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak, hipertansiyon, pankreatit ve böbrek bozukluğu

Klinik çalışmalarda, ilaç ile ilişkili (taşikardi) gelişen tek bir vaka rapor edilmiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon 500’den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı bir güvenlik profilinin olduğunu göstermemektedir.

Pazarlama sonrası deneyim

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, pansitopeni, miyelosüpresyon, sideroblastik anemi (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Aneminin rapor edildiği durumlarda, kan transfüzyonu gereken hasta sayısı, önerilen maksiumum 28 günlük tedaviden daha uzun süre MULTİFLEX LİNEZOSEL tedavisi gören grupta daha fazla olmuştur.

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anafılaksi.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Hipoglisemi, laktik asidoz (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıkları: Periferik nöropati, konvülsiyonlar, seratonin sendromu (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). MULTİFLEX LİNEZOSEL ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati rapor edilmiştir. En çok maksimum kullanım süresi olan 28 günden daha uzun süre kullanıldığında bu durum rapor edilmiştir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bu vakaların bir çoğunda geçmişinde konvülsiyon hikayesi veya nöbet veya nöbet geçirmek için risk faktörleri rapor edilmiştir.

Seratonin sendrom vakaları rapor edilmiştir.

Göz hastalıkları: Linezolid ile tedavi edilen hastalarda bazen görme kaybına neden olan optik nöropati rapor edilmiştir. Bu raporların çoğu tavsiye edilen en uzun süre (28 gün)’den daha fazla süreyle tedavi edilen hastalara aittir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Stevens Johnson sendromu gibi tarif edilen büllöz deri hastalıkları, toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, alopesi.

Gastrointestinal rahatsızlıklar: Dilde renk değişikliği. Linezolid kullanımı sonucu çok seyrek de olsa dişte yüzeysel renk değişikliği rapor edilmiştir. Bu renk değişikliği, profesyonel diş temizliği (manuel kazıma) sonucu giderilebilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada, linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezolidin dozunun yaklaşık %30’u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidin periton diyalizi veya hemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Linezolidin 2 ana metaboliti de bir dereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/ kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/ kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı (tremor) olarak deneyimlendi.