5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer analjezik ve antipiretikler

ATC kodu: N02BE01

Parasetamolün analjezik ve antipiretik özelliklerinin mekanizması kesin olarak bilinmemekle birlikte, etkisini santral ve periferik yolla gösterdiği düşünülür.

Parasetamol ağrı kesici etkisini uygulamayı takiben 5-10 dakika içinde gösterir. Doruk analjezik etkiye 1 saatte ulaşılır ve bu etki genellikle 4-6 saat sürer.

Parasetamol, uygulanmasını takiben 30 dakika içinde ateşi düşürür ve antipiretik etkisi en az 6 saat sürer.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etki mekanizması Emilim:

1 g parasetamol infüzyonunu takip eden parasetamol biyoyararlanımı, 2 g propasetamol infüzyonunu (1 g parasetamol içerir) takip eden biyoyararlanım ile benzerdir.

15 dakikalık 1 g parasetamol intravenöz infüzyonu sonucunda gözlenen doruk plazma konsantrasyonu (C) yaklaşık 30 mcg/mL'dir.

Dağılım:

Parasetamolün dağılım hacmi yaklaşık 1L/kg'dır ve plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanmaz. 1 g parasetamol infüzyonunu takiben, infüzyonun 20. dakikasından itibaren serebrospinal sıvıda anlamlı parasetamol konsantrasyonları (yaklaşık 1,5 mcg/mL) gözlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Parasetamol, yetişkinlerde başlıca iki majör hepatik yolla karaciğerde metabolize olur; glukronik asit konjügasyonu ve sülfirik asit konjügasyonu. İkinci yol terapötik dozların üzerindeki dozlarda hızla satüre olur. Küçük bir fraksiyonu (%4'ten az) sitokrom P450 tarafından reaktif bir ara ürün olan N-asetil benzokinon imine metabolize olur. Bu ara ürün normal kullanım şartlarında, azalan glutatiyon tarafından hızla detoksifiye edilir, sistein ve merkaptürik asit ile konjüge olduktan sonra idrarla atılır. Ancak şiddetli zehirlenmelerde bu toksik metabolitin miktarı artar.

Eliminasyon:

Parasetamol metabolitleri başlıca idrarla atılır. Uygulanan dozun %90'ı 24 saat içinde başlıca glukuronat (%60-80) ve sülfat (%20-30) konjugatları olarak atılır. %5'inden daha azı değişmeden elimine edilir.

Plazma eliminasyon yarı ömrü 2,7 saat ve toplam vücut klirensi 18 L/saat'tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Parasetamol farmakokinetiği, tek uygulamayı ve 24 saat içinde tekrarlanan uygulamaları takiben, 2 g'a kadar doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan vakalarda (kreatinin klirensi <10-30 mL/dk) parasetamolün eliminasyonu kısmen gecikir, eliminasyon yarı ömrü 2-5,3 saat olur.

Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda glukuronat ve sülfat konjugatlarının eliminasyonu sağlıklı kişilerden 3 kat daha yavaş olur. Bu nedenle ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda uygulamaların en az 6 saat arayla yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Parasetamol karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bir çalışmada, kronik stabil karaciğer yetmezliği olan altı 6 deneğe 5 gün süreyle günde 4 g parasetamol verilmiştir. Her gün 3. ve 4. 1 g dozun ortasında tayin edilen plazma parasetamol konsatrasyonları, toksik seviyelerin oldukça altında olan, 4,5 mcg /mL ile 26,7 mcg /mL arasında değişmektedir. Belirgin parasetamol birikimi ya da hastaların klinik durum veya laboratuar değerlerinde değişiklik gözlenmemiştir. Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü sağlıklı deneklerde bildirilenden belirgin derecede farklı değildir ve 3,4 saattir. Aynı çalışmada, kronik stabil karaciğer yetmezliği olan 20 ilave denek çift-periyotlu çapraz bir çalışmaya randomize edilmiştir ve 13 gün boyunca günde 4 g doz almışlardır. Bir denekte karaciğer fonksiyon testlerinde (KCFT) yükselme olmuştur ancak bu epizod düzeldikten sonra, birbirini izleyen iki uygulamada anormallik gözlenmemiştir. KCFT'deki bu yükselmenin ilaçla ilgili olmadığı ve parasetamolün kronik stabil karaciğer yetmezliği olan hastalarda terapötik dozlarda kullanımının kontrendike olmadığı sonucuna varılmıştır.

Bazı klinik çalışmalar, alkolik siroz dahil kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda parasetamol metabolizasyonunun hafifçe bozulduğunu göstermiştir. Bu durum parasetamol plazma konsantrasyonlarındaki artış ve eliminasyon yarı ömründeki uzama ile gösterilmiştir.

Bu raporlarda, parasetamolün plazma yarı ömründeki artış karaciğerin sentez kapasitesindeki azalma ile ilişkilidir. Sonuç olarak parasetamol, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır ve CYP2E1 indüksiyonundan kaynaklanan özellikle alkolik siroz gibi aktif hastalık varlığında kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Parasetamolün 0-1 yaş arası bebeklerde ve çocuklarda gözlenen farmakokinetik parametreleri, yetişkinlerde gözlenenlere benzer olmakla birlikte plazma yarı ömürleri yetişkinlerinkinden 1,5- 2 saat daha kısadır. Yenidoğanların plazma yarı ömrü 0-1 yaş arası bebeklerinkinden yaklaşık 3,5 saat daha uzundur.

Yenidoğanlar, 0-1 yaş arası bebekler ve 10 yaşa kadar çocuklar yetişkinlere göre daha az glukuronat ve daha çok sülfat konjugatı elimine ederler. Parasetamol ve metabolitlerinin toplam atılımı her yaşta aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Parasetamolün farmakokinetiği ve metabolizması yaşlı hastalarda değişmez. Bu hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutajenez, fertilite yetersizliği

Parasetamolün rat ve farelerin diyetindeki etkisi 2 yıl süreyle 0, 600, 3000 ve 6000 PPM'de incelenmiştir. Parasetamol, erkek ratlarda olduğu gibi erkek ve dişi farelerde de non- karsinojenik bulunmuştur. Dişi ratlarda mononüklear hücre lösemisinin görülme sıklığında artışa bağlı olarak karsinojenik aktivite şüphesi kaydedilmiştir.

Parasetamolün genotoksisite ve karsinojenisitesi üzerine literatürlerin karşılaştırmalı bir derlemesinde parasetamolün genotoksik etkilerinin sadece önerilen aralığın üzerindekidozlarda ortaya çıktığını ve güçlü karaciğer ve kemik iliği toksisitesi ile sonuçlandığını göstermiştir. Parasetamolün terapötik dozlarda genotoksisite eşik değerine ulaşılmamıştır.

Hayvan toksisitesi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kobaylarda gecikmiş kontakt aşırı duyarlılığın olmadığı gözlenmiştir.