5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülator Ajanlar/Selektif

immünosüpresanlar (ATC kodu: L04 A A06).

Mikofenolik asit, inozin monofosfat dehidrogenazın potent, seçici, kompetitif olmayan ve geri

ve B lenfositlerinin çoğalmasını, diğer hücrelere kıyasla daha güçlü bir şekilde engeller. Mikofenolik asidin etki mekanizması böylece, sitokin transkripsiyonunu ve istirahat halindeki T-lenfositleri olumsuz yönde etkileyen kalsinörin inhibitörlerinin etki mekanizmasını tamamlayıcı nitelik taşır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Mikofenolik asit sodyum tuzu halinde beyaz ila kirli beyaz renkte tozdur. Fizyolojik pH'daki

sulu çözeltilerde yüksek çözünürlüğe sahiptir. 0,1 N hidroklorik asitte pratik olarak çözünmez. Emilim:

Mikofenolat sodyum, oral olarak alındıktan sonra tama yakın olarak emilir. Enterik kaplı bir formülasyon kimliğini taşımasına uygun olarak, plazmadaki mikofenolik asit konsantrasyonlarının maksimal değerlere ulaşması için geçen süre (t), 1,5-2 saat kadardır. MYFORTIC'in enterik kaplı olmasının, mikofenolik asidin, mide gibi asidik ortamlarda salıverilmesini önlediği, in vitro çalışmalarda gösterilmiştir.

Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan, stabil durumdaki, böbrek nakledilmiş hastalarda mikofenolik asit dozunun %93'ünün gastrointestinal kanaldan emildiği ve mutlak biyoyararlanım oranının %72 olduğu gösterilmiştir. 720 mg MYFORTIC'in yağ bakımından zengin (55 gram yağ, 1000 kalori) bir yemekle birlikte alınması, aç karnına alınmasına kıyasla mikofenolik asidin, etkinlikle ilişkili en önemli farmakokinetik parametre olan sistemik eğri altında kalan alan (EAA) değerinde değişiklik yapmaz. Ancak, maksimal mikofenolik asit konsantrasyonu (C) %33 oranında azalır.

Ayrıca, Tve Tortalama 3-5 saat gecikmiş olup, birkaç hasta >15 saatlik Tdeğeri göstermiştir. Gıdanın MYFORTIC üzerindeki etkisi bir doz aralığından diğerine emilim çakışmasına yol açabilir. Bununla birlikte bu etkinin klinik anlamı olmadığı görülmüştür.

Dağılım:

Mikofenolik asidin kararlı plazma düzeylerindeki dağılım hacmi 50 litredir. Gerek mikofenolik asit (MPA); gerekse başlıca metaboliti olan mikofenolik asit glukuronid (MPAG), plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (sırasıyla %97 ve %82 oranında). Protein bağlanma yerlerinde azalma (üremi, karaciğer yetmezliği, hipoalbüminemi, proteinlere yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla birlikte kullanım), serbest mikofenolik asit konsantrasyonlarını artırabilir ve bu durumda, mikofenolik asitle ilişkili advers etkilerin görülme riski de artabilmektedir.

Biyotransformasyon:

Mikofenolik asit öncelikle, glukuronil transferaz enzimi aracılı glukronidasyon reaksiyonu sonucu mikofenolik asidin fenolik glukuronidi (MPAG) yönünde metabolize edilir. Mikofenolik asidin başlıca metaboliti olan mikofenolik asit glukuronid, biyolojik aktiviteye sahip değildir. Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan, stabil durumdaki, böbrek nakledilmiş hastalarda, oral mikofenolik asit dozunun

%28 kadarı sistemik dolaşıma karışmadan glukronidasyon reaksiyonu ile önce mikofenolik asit glukuronid oluşur. Eliminasyon yarılanma ömrü mikofenolik aside kıyasla daha uzun (15.7 saat) olan bu metabolitin plazma klirensi, saatte 0,45 litredir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Eliminasyon:

MPA'nın eliminasyon yarı ömrü 12 saat ve klirensi 8,6 l/saattir. İdrarda çıkan mikofenolik asit miktarının göz ardı edilebilir bir düzeyde (<%1,0) olmasına karşın, MPA'nın büyük bölümü idrarda MPAG olarak elimine edilir. Safraya salgılanan MPAG, bağırsak florası tarafından dekonjügasyona uğramaya açıktır. Bu dekonjügasyondan oluşan MPA daha sonra tekrar emilebilir. MYFORTIC dozu uygulandıktan yaklaşık 6-8 saat sonra, dekonjüge MPA'nın tekrar emilmesi ile uyumlu olarak ikinci bir MPA konsantrasyonu piki ölçülebilir. MPA preparatlarına özgü bir durum olarak MPA çukur düzeylerinde büyük bir değişkenlik vardır ve MYFORTIC ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %2'sinde yüksek sabah çukur düzeyleri gözlenmiştir (C>10 µg/ml). Diğer yandan, genel maruziyetin göstergesi olan kararlı durumdaki (0-12 saat) EAA değerleri çalışmalar arasında karşılık gelen Cdeğerinden daha düşük bir değişkenlik göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

MYFORTIC'in farmakokinetiği, dozuyla orantılı olup, incelenen doz sınırları arasında (180- 2160 mg), doğrusal bir karakter taşımaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki mikofenolik asit farmakokinetiği, böbrekleri hiç çalışmayan hastalardakinden farksız gözükmektedir. Buna karşılık mikofenolik asit glukuronat (MPAG) EAA değeri, böbrek fonksiyonu azaldıkça artmış ve anüri durumunda, böbrek fonksiyonu normal hastalardakinin yaklaşık 8 katı bulunmuştur. Hemodiyaliz, mikofenolik asidin ve mikofenolik asit glukuronatın klerensini etkilememiştir. Böbrek yetmezliğinde, plazmadaki serbest (proteinlere bağlı olmayan) mikofenolik asit düzeyi de anlamlı şekilde yükselebilir. Bu durum, kan üre konsantrasyonu yükseldiğinde, mikofenolik asidin plazma proteinlerine bağlanmasının azalmasına bağlı olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan gönüllülerde mikofenolik asidin karaciğerdeki glukuronidasyonu, karaciğer parankimasının bu hastalığından nispeten etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu konjügasyon üzerindeki etkisi olasılıkla, mevcut patolojiye göre değişmektedir. Buna karşılık primer safra sirozu gibi, öncelikle biliyer hasarın söz konusu olduğu hastalıklar, glukuronidasyonu farklı şekilde etkileyebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve ergenlerde MYFORTIC kullanımına ilişkin veriler kısıtlıdır. Yukarıdaki Tablo 2'de, siklosporin bazlı immünosupresyon alan stabil pediatrik böbrek nakli hastaları (5-16 yaş) için ortalama (SD) MPA farmakokinetiği gösterilmektedir. 450 mg/m2 dozda ortalama MPA EAA değeri 70 mg MYFORTIC kullanan yetişkinlerde ölçülene benzerdir. MPA'nın ortalama görünür klirensi yaklaşık 6,7 l/s/m2'dir.

Cinsiyet:

MYFORTIC farmakokinetiği üzerinde cinsiyet faktörünün klinik önemi olan bir etkisi gösterilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

İlk veriler baz alındığında, mikofenolik asit kullanımı, yaşa göre klinik önemi olacak derecede

Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan böbrek nakledilmiş hastalar:

MYFORTIC kullanılmasını takiben mikofenolik aside ait ortalama parametreler, aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Çoğul doz MYFORTIC ve kronik dozlar şeklinde kullanılan MYFORTIC farmakokinetiği, tek doz MYFORTIC farmakokinetiğine bakılarak tahmin edilebilir. Ameliyattan hemen sonraki erken dönemde, mikofenolik asidin ortalama EAA ve ortalama Cdeğerleri, ameliyattan 6 ay sonra ölçülecek olanların yaklaşık yarısıdır.

Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan, böbrek nakledilmiş hastalarda oral MYFORTIC verilmesini takiben, mikofenolik asidin ortalama (SD) farmakokinetik parametreleri
Yetişkin kronik, çoklu doz uygulama 720 mg BID (Çalışma ERLB 301) n=48	Doz	T* (s)	C(mcg/ml)	EAA 0-12 (mcg x s/ml)
Nakil sonrası 14. gün	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
Nakil sonrası 3. ay	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
Nakil sonrası 6. ay	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Yetişkin kronik, çoklu doz uygulaması 720 mg BID Nakil sonrası 18. ay (Çalışma ERLB 302) n=18	Doz	T* (s)	C(mcg/ml)	EAA 0-12 (mcg x s/ml)
	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)
Pediatrik 450 mg/m tekli doz (Çalışma ERL 0106) n=16	Doz	T* (s)	C(mcg/ml)	EAA o-aˆž (mcg x s/ml)
	450 mg/m	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hematopoetik ve lenfoid sistem, sıçanlarda ve farelerde mikofenolat sodyum ile yürütülen tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında etkilenmiş başlıca organlardır. MPA'ya maruz kalan kemirgenlerde doz kısıtlayıcı toksisite olarak aplastik, rejeneratif anemi tanımlanmıştır. Miyelogram değerlendirmesi eritroid hücrelerde (polisitokromatik eritroblastlar ve normoblastlar) belirgin bir azalma ve dalakta doza bağımlı büyüme ve ekstramedüller hematopoezde artışı göstermiştir. Bu etkiler renal nakil hastalarında 1,44 g/günlük önerilen MYFORTIC dozunda klinik maruziyete eşdeğer ya da daha düşük sistemik maruziyet düzeylerinde meydana gelmiştir. Köpeklerde önerilen dozlarda klinik maruziyete eşdeğer veya daha düşük sistemik maruziyet düzeylerinde gastrointestinal etkiler gözlenmiştir.

Mikofenolik asidin (sodyum tuzu olarak) klinik dışı toksisite profili hasta popülasyonu ile daha ilgili güvenlilik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylarla tutarlı görünmektedir (bkz., bölüm 4.8).

Üç genotoksisite analizi (in vitro fare lenfoma analizi, V79 Çin hamster hücrelerinde mikronukleus testi ve in vivo fare kemik iliği mikronukleus testi) mikofenolik asidin kromozomal anomalilere neden olma potansiyelini göstermiştir. Bu etkiler farmakodinamik etki şekli, yani duyarlı hücrelerde nükleotid sentezinin inhibisyonu ile ilişkili olabilir. Gen

Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) sıçanlarda ve farelerde tümörijenik değildir. Hayvan karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek doz 1,44 g/günlük önerilen klinik dozda renal nakil hastalarında gözlenen sistemik maruziyetin yaklaşık 0,6-5 katı (EAA veya C) ile sonuçlanmıştır. Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) genel toksisite ve embriyotoksisitenin gözlendiği doz düzeylerine kadar erkek veya dişi sıçanların fertilitesini etkilememiştir.

Sıçanlarda 1 mg/kg kadar düşük bir dozda mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) ile yürütülen bir teratoloji çalışmasında dölde, anoftalmi, eksensefali ve umblikal herniyi içeren malformasyonlar gözlenmiştir. Bu dozda sistemik maruziyet 1,44 g/günlük MYFORTIC dozunda klinik maruziyetin 0,05 katını temsil eder (bkz., bölüm 4.6).

Sıçanlarda yürütülen bir pre- ve postnatal gelişim çalışmasında mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak), ayrıca malformasyonları indükleyen 3 mg/kg'lık en yüksek dozda gelişimsel gecikmelere (dişilerde anormal pupiller refleks ve erkeklerde prepüsyal ayrılma) neden olmuştur.

Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) in vitro 3T3 NRU fototoksisite analizinde fototoksik

potansiyel göstermiştir.