MYLERAN 2 mg 100 tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Antineoplastik ve İmmünomodülatör ilaçlar; alkil sülfonatlar

ATC kodu              : L01AB01

Etki mekanizması

Busulfan (1,4-butandiol dimetansülfonat) çift fonksiyonlu alkilleyici bir ilaçtır. DNA’ya bağlanmasının, etki mekanizmasında bir rolü olduğu düşünülür; di-guanil türevleri izole edilmişse de sarmala çapraz bağlanması kesin olarak kanıtlanmamıştır.

Busulfanın, granülositopoez üzerindeki selektif etkisini nasıl gösterdiği tam olarak anlaşılmamıştır. Busulfan, tamamen tedavi edici olmamasına rağmen, total granülosit kütlesini azaltmakta çok etkilidir. Hastanın klinik durumunu iyileştirmede ve hastalık belirtilerinin hafifletilmesinde çok etkilidir. Hemoglobin düzeylerindeki durum ve sağkalım süreleri gözönüne alındığında dalak radyoterapisinden üstün olduğu gösterilmiştir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Emilim:

  Oral busulfanın biyoyararlanımı yetişkinlerde bireyler arasında %47 ila %103 (ortalama %80) değişkenlik gösterir. Busulfan eğri altındaki alan (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) doğrusal olarak doza bağlıdır. 2 mg oral dozu takiben busulfan EAA ve Cmaks sırasıyla 125±17 nanogram.saat/ml ve 28±5 nanogram/ml’dir. Busulfan uygulaması ve plazmada saptanması arasında 2 saate varan bir süre bildirilmiştir.

  Yüksek doz tedavi: İlaç için miktar tayini deneyi gaz sıvı kromatografisinde elektron yakalama tekniği ile veya yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) kullanılarak yapılmıştır. Yüksek dozda busulfan (4 gün her 6 saatte 1 mg/kg) uygulamasını takiben yetişkinlerde EAA ve Cmaks değerleri yüksek derecede değişkenlik gösterir; ancak HPLC ile ölçüldüğünde sırasıyla 8260 nanogram. saat/ml (yayılım 2484 ila 21090) ve 1047 nanogram/ml (yayılım 295 ila 2558) ve gaz kromatografi ile ölçüldüğünde sırasıyla 6135 nanogram.saat/ml (yayılımı 3978 ila 12304) ve 1980 nanogram/ml’dir (yayılımı 894 ila 3800).

  Dağılım:

  Busulfanın yetişkinlerde dağılım hacmi 0,64±0,12 L/kg’dır.

  Busulfan yüksek dozda verildiğinde beyin omurilik sıvısına(BOS) plazma ile karşılaştırılabilir oranlarda geçer: ortalama BOS: plazma oranı:1,3:1. Tükrük:plazma oranı:1,1:1’dir. Plazma proteinlerine geriye dönüşümlü olarak bağlanan busulfan düzeyi önemsizden yaklaşık olarak %55’e kadar değişkenlik göstermiştir. İlacın kan hücrelerine ve plazma proteinlerine geriye dönüşsüz bağlanması sırasıyla %47 ve %32’dir.

  Biyotransformasyon:

  Busulfan metabolizması glutatyon ile karaciğerde oluşan ve glutatyon-S-metil transferazın aracılık ettiği bir reaksiyonu içerir.

  Yüksek doz busulfan ile tedavi edilen hastalarda, busulfan üriner metabolitleri 3-hidroksisulfolan, tetrahidrotiyofen 1-oksit ve sulfolan olarak belirlenmiştir.

  Eliminasyon:

  Busulfan ortalama eliminasyon yarı-ömrü 2,3 ve 2,8 saattir. Yetişkin hastalarda busulfan klerensi 2,4 ila 2,6 ml/dak/kg olarak bildirilmiştir. Busulfan eliminasyon yarı-ömrü tekrarlanan dozlarda azalır; bu durum busulfanın kendi metabolizmasını giderek arttırdığını düşündürmektedir. Çok düşük miktarda busulfan (%1 ila 2) değişmeden idrarla atılır.

  Özel Hasta Popülasyonları

  Pediyatrik popülasyon:

  Çocuklarda oral busulfan biyoyararlanımı %22 den %120’ye varan aralıkta (ortalama %68) bireyler arası büyük oranda değişkenlik gösterir.

  Plazma klerensi, 4 gün her 6 saatte bir 1 mg/kg dozda verildiğinde yetişkinlerdekinden 2 ila 4 kez daha yüksektir. Vücut yüzey alanına göre doz verilen çocuklarda yetişkinlerde görülene benzer EAA ve Cmaks değerleri görülmüştür. 15 yaş altı çocuklarda EAA’nın yetişkinlerdekinin yarısı ve 3 yaş altındaki çocuklarda yetişkinlerdekinin dörtte biri olduğu gösterilmiştir.

  Busulfanın çocuklardaki dağılım hacmi 1,15±0,52 L/kg’dır.

  Busulfan 4 gün her 6 saatte bir 1 mg/kg verildiğinde BOS:plazma oranı 1,02:1 olarak saptanmıştır. Ancak, 4 gün her 6 saatte bir 37,5 mg/m² dozda verildiğinde oran 1,39:1’dir.

  Obez hastalar:

  Obezitenin busulfan klerensini arttırdığı bildirilmiştir. Obezlerde vücut yüzey alanına göre veya ideal vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozlama düşünülmelidir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Mutajenite

    Bakteriler (Ames Salmonella testi), mantar, Drosophila ve fare lenf hücreleri kültürü dahil çeşitli deneysel sistemlerde busulfanın mutajenik olduğu gösterilmiştir. Kemirgenlerde in vivo sitogenetik çalışmalarda busulfan tedavisinden sonra hem üreme hücrelerinde hem de somatik hücrelerde kromozom sapmalarının sıklığının arttığı gösterilmiştir.

    Karsinojenite

    Busulfanın karsinojenik potansiyele sahip olduğunu belirlemek için klinik öncesi çalışmalardan elde edilmiş yeterli kanıt yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

    Teratojenite

    Hayvan çalışmaları ile busulfanın fötal anomalilere ve yavrularda kas-iskelet sistemi bozuklukları, vücut ağırlığında ve boyutunda azalma, gonadal gelişimde yetersizlik ve fertilite üzerine etkiler dahil advers etkilere yol açtığı kanıtlanmıştır.

    Fertilite

    Busulfan deney hayvanlarında spermatogenezi etkiler. Dişi hayvanlardaki sınırlı sayıdaki çalışmalarda busulfan oosit baskılanması suretiyle fertilite üzerine bariz ve geri dönüşümsüz etki göstermiştir.