MYSOLINE 250 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler (Barbitüratlar ve türevleri) ATC kodu: N03AA03

Primidonun etkinliği, üç aktif maddenin antikonvülsan özelliklerine bağlıdır; bunlar primidonun kendisi ve iki ana metaboliti olan fenobarbiton ve feniletilmalonamiddir. Bu üç aktif maddenin klinik antikonvülsan etkiye bağıl katkıları kesin olarak tespit edilmemiştir. Ayrıca, primidonun bu metabolitlerin olası bir katkısıyla titremeyi (tremoru) bastırdığı gösterilmiştir. Diğer antikonvülsanlarda olduğu gibi primidonun kesin etki mekanizmasının bilinmemesine karşın, barbitürat ve türevleri olarak aşağıda belirtilen yollarla, özellikle de iyonik akımın değişimine göre nöronal membran üzerindeki etkilerin temel bir rol oynaması muhtemeldir.

Merkezi sinir sisteminde temel inhibitör nörotransmiter olan gamma-aminobutirik asidin (GABA) etkisinin uzaması ve güçlendirilmesi: Barbitüratlar, pozitif allosterik modülatörler olarak ve yüksek dozlarda GABAreseptörlerinin agonistleri olarak davranırlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Primidon gastrointestinal kanaldan hızla absorbe olur, ilacın alınmasından yaklaşık üç saat sonra doruk plazma düzeylerine ulaşılır. Terapötik kan konsantrasyonunun 5-10 mg/mL arasında olduğu bilinmektedir.

Dağılım:

Primidon tüm organ ve dokulara dağılım gösterir: Kan-beyin engelini ve plasental engeli aşar ve anne sütüne geçer (bkz. Bölüm 4.6). Fiziksel-kimyasal özellikleri nedeniyle primidon, plazma proteinlerine kısmen (yaklaşık % 35) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Primidon karaciğerde kısmen antikonvülsan aktiviteye sahip iki metabolite (fenobarbital ve feniletilmalonamid) metabolize olur.

Primidon, diğer antikonvülsanlar gibi karaciğer enzimlerini indükleyebilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)

Eliminasyon:

Primidonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir ve bu, ana metabolitlerinden önemli ölçüde daha kısadır: PEMA (10-25 saat) ve fenobarbital (50-160 saat). Eliminasyon,

%40 değişmemiş ilaç ve %28 PEMA olacak şekilde esas itibari ile idrarla olur. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Primidon terapötik aralıkta doğrusal kinetik göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan toksisite

14 gün süreyle 900 mg/kg'a varan doz uygulanan farelerle ve 1.100 mg/kg'a kadar doz uygulanan sıçanlarla yapılan çalışmalarda anormal duruş, ataksi ve letarji gözlenmiştir.14 hafta süreyle ve 1.100 mg/kg'a kadar doz uygulanan farelerde yapılan çalışmalarda ataksi, letarji ve santrilobüler hepatosit hipertrofisi gözlenmiştir. 14 hafta süreyle ve 400 mg/kg'a kadar doz uygulanan sıçanlarda yapılan çalışmalarda, santrilobüler hepatosit hipertrofisi ve kronik hipertrofi gözlenmiştir. 6 ay süreyle 165 mg/kg'a kadar doz uygulanan köpeklerde yapılan çalışmalarda hepatoselüler hipertrofi gözlenmiştir.

Genotoksisite

Primidonun bir Salmonella typhimurium suşunda (TA1535) mutajenik olduğu gösterilmiştir. Diğer in vitro ve in vivo testlerde genotoksisite görülmemiştir. Bu nedenle, insanlara genotoksisite riski tamamen göz ardı edilemez.

Karsinojenite

2 yıllık karsinojenite çalışmalarında, farelerde, hepatosellüler neoplazma ve erkek farelerde ve erkek sıçanlarda, tiroid adenomlarının insidansında artış görülmüştür. Mevcut verilerin çoğu primidonun kanser oluşturucu etkisini tam olarak göstermese de, insanlar için herhangi bir risk tamamen göz ardı edilemez.

Üreme toksisitesi

Gebelik süresince dişi farelerde 150 mg/kg'a kadar dozlarda yapılan bir çalışmada, primidon teratojenite göstermiştir. Fetusta palatin yarıklar da dahil olmak üzere malformasyon sıklığında artış gözlenmiştir.

5 gün tedavi edilen erkek farelerde, sperm başı anormalliklerinin insidansında doza bağlı olarak önemli bir artış gözlenmiştir. 14 hafta süreyle primidon uygulanan dişi farelerde, yumurtalık (over) döngüsünde uzama gözlenmiştir.

Yayınlanmış çalışmalar, fenobarbitale (primidon ana metaboliti) maruz kalan kemirgenlerde teratojenik etkiler (morfolojik kusurlar) bildirmiştir. Yarık damak tüm preklinik çalışmalarda tutarlı bir şekilde rapor edilmiştir, ancak tekli çalışmalarda veya türlerde başka malformasyonlar da rapor edilmiştir (örn. göbek fıtığı, spina bifida, eksensefali, ekzompalos ve kaynamış kaburgalar).

Ek olarak, yayınlanan çalışmalardan elde edilen veriler tutarsız olsa da gebelik sırasında veya erken doğum sonrası dönemde sıçanlara/farelere verilen fenobarbital, lokomotor aktivite, idrak ve öğrenme modellerindeki değişiklikler dahil olmak üzere olumsuz nörogelişim etkileri ile ilişkilendirilmiştir.