4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NATRIXAM, daha önce aynı dozlarda indapamid ve amlodipin ile aynı zamanda tedavi edilen hastalarda esansiyel hipertansiyonun ikame tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Günde tek doz, bir adet NATRIXAM tablettir.

Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir.

Pozoloji değişikliği gerektiği durumlarda titrasyon bileşenlere göre ayrı ayrı yapılmalıdır.

Uygulama şekli:

Tercihen sabahları aç karnına olmak üzere su ile birlikte çiğnenmeden yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 mL/dk) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hafif ila orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi kontrendikedir.

Hafif ila orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin dozaj önerileri belirtilmemesi nedeniyle doz seçimi dikkatli yapılmalı ve en düşük doz seviyesinden başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

NATRIXAM'ın çocuklar ve adolesanlar üzerinde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar renal fonksiyon durumuna göre NATRIXAM ile tedavi edilebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel uyarılar:

Hepatik ensefalopati:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan, özellikle elektrolit dengesizliği olan hastalarda, tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler hepatik komaya ilerleyebilen hepatik ensefalopatiye yol açabilir. NATRIXAM, indapamid içerdiği için bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İndapamid ile ilişkili:

Kullanımı tavsiye edilmeyen kombinasyonlar:

Lityum:

Tuzsuz diyette olduğu gibi, doz aşımı belirtileri göstererek kanda lityum konsantrasyonu artar (lityumun idrarla atılımı azalır). Buna rağmen, diüretik kullanımı tavsiye ediliyorsa, kanda lityum düzeyi ölçülmeli ve doz buna göre ayarlanmalıdır.

Kullanımında önlem alınması gereken kombinasyonlar:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye: Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkin doğum kontrolü yöntemi kullandığından emin olmalıdır.

Gebelik dönemi:

NATRIXAM'ın gebelik döneminde kullanımı önerilmemektedir.

İndapamid:

İndapamid kullanımı ile ilgili gebe kadınlar üzerinde yeterli bilgi bulunmamaktadır (300 gebelik vakasından az). İndapamid kullanımı ile ilgili gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli tiazide maruz kalınırsa, maternal plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak feto-plasental iskemi ve gelişmede gecikmeye neden olabilir. Ayrıca, doğuma yakın zamanda tiazide maruz kalan yeni doğanlarda nadiren hipoglisemi ve trombositopeni vakaları rapor edilmiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi üzerinde doğrudan ya da zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Amlodipin:

İnsan gebeliğinde amlodipinin güvenliği saptanmamıştır.

Hayvan deneylerinde yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelikte kullanımı sadece daha güvenli bir ilaç yoksa ve hastalığın kendisi anne ve bebek için daha büyük risk taşıyorsa önerilir.

Laktasyon dönemi:

NATRIXAM'ın emzirme döneminde kullanımı önerilmemektedir.

İndapamid:

İndapamid ve metabolitlerinin anne sütüne salgılandığı konusunda yeterli bilgi mevcut değildir. Sülfonamid türevli ilaçlara karşı aşırı duyarlılık ve hipokalemi görülebilir. Yeni doğan bebekler üzerindeki riski göz ardı edilemez. İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hatta baskılayan tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir.

Amlodipin:

Amlodipin insan sütüne gecer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

İndapamid:

Dişi ve erkek sıçanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Insan fertilitesi üzerinde herhangi bir etki beklenmemektedir.

Amlodipin:

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin doğurganlık üzerine olası etkisine dair klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, erkek fertilitesi üzerine istenmeyen etkiler gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NATRIXAM'ın araç ve makine kullanımı üzerine hafif ya da orta derecede etkileri vardır:

- İndapamidin dikkat üzerine bir etkisi yoktur, fakat bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya diğer bir antihipertansif ile kombine kullanımda, kan basıncının düşmesine bağlı olarak bireysel tepkiler görülebilir. Sonuç olarak araç ve makine kullanma yeteneği zayıflayabilir.

-Amlodipinin araç ve makine kullanım becerisi üzerine ufak çaplı veya orta dereceli etkileri olabilir. Eğer hastada baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk, tükenmişlik veya bulantı varsa, tepki verme becerisi bozulabilir. Özellikle tedavinin başlangıcında dikkatli olunması tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen reaksiyonların tablo şeklinde özeti.

Tek başına uygulanan indapamid ve amlodipin için rapor edilen en yaygın advers reaksiyonlar: Hipokalemi, somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, görsel bozukluklar, diplopi, palpitasyon, yüzde kızarma, dispne, karın ağrısı, bulantı, dispepsi, tuvalet alışkanlıklarında değişiklik, diyare, kabızlık, makülopapüler döküntü, ayak bileğinde ödem, kas spazmları, ödem, yorgunluk ve asteni.

İndapamid veya amlodipin tedavisi sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler görülmüş, aşağıdaki sıklıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA sistem organ sınıfı	İstenmeyen ektiler	Sıklık
		İndapamid	Amlodipin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	-	Yaygın olmayan
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Lökopeni	Çok seyrek	Çok seyrek
	Trombositopeni	Çok seyrek	Çok seyrek
	Agranülositoz	Çok seyrek	-
	Aplastik anemi	Çok seyrek	-
	Hemolitik anemi	Çok seyrek	-
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	-	Çok seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalemi	Yaygın:	-
	Hiponatremi, hipovolemi* ile	Yaygın olmayan	-
	Hipokloremi	Seyrek	-
	Hipomagnezemi	Seyrek	-
	Hiperglisemi	-	Çok seyrek
	Hiperkalsemi	Çok seyrek	-
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	-	Yaygın olmayan
	Duygudurum değişiklikleri (anksiyete dahil)	-	Yaygın olmayan
	Depresyon	-	Yaygın olmayan
	Konfüzyon durumu	-	Seyrek

MedDRA sistem organ sınıfı	İstenmeyen ektiler	Sıklık
		İndapamid	Amlodipin
Sinir sistemi hastalıkları	Somnolans	-	Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında)
	Baş dönmesini de içeren sersemlik hali	-	Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında)
	Baş ağrısı	Seyrek	Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında)
	Tremor	-	Yaygın olmayan
	Disguzi	-	Yaygın olmayan
	Senkop	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Hipoestezi	-	Yaygın olmayan
	Parestezi	Seyrek	Yaygın olmayan
	Hipertoni	-	Çok seyrek
	Periferal nöropati	-	Çok seyrek
	Ekstrapiramidal sendrom (bozukluk)	-	Bilinmiyor
	Hepatik yetmezlik durumunda hepatik ensefalopati başlama ihtimali (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)	Bilinmiyor (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4)	-
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları	Bilinmiyor	Yaygın
	Diplopi	-	Yaygın
	Miyopi	Bilinmiyor	-
	Akut açı kapanması glokomu	Bilinmiyor	-
	Koroid efüzyonu	Bilinmiyor	-
	Bulanık görme	Bilinmiyor	-
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Tinnitus	-	Yaygın olmayan
	Vertigo	Seyrek	-
Kalp hastalıkları	Palpitasyonlar	-	Yaygın
	Miyokard enfarktüsü		Çok seyrek
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil)	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Torsade de pointes (potansiyel olarak ölümcül)	Bilinmiyor (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-

MedDRA sistem organ sınıfı	İstenmeyen ektiler	Sıklık
		İndapamid	Amlodipin
Vasküler hastalıklar	Yüzde kızarma	-	Yaygın
	Hipotansiyon (ve hipotansiyonla alakalı etkiler)	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Vaskülit	-	Çok seyrek
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne	-	Yaygın
	Öksürük	-	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	Karın ağrısı	-	Yaygın
	Bulantı	Seyrek	Yaygın
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Dispepsi	-	Yaygın
	Tuvalet alışkanlıklarının değişmesi	-	Yaygın
	Ağız kuruluğu	Seyrek	Yaygın olmayan
	Pankreatit	Çok seyrek	Çok seyrek
	Gastrit	-	Çok seyrek
	Gingival hiperplazi	-	Çok seyrek
	Diyare	-	Yaygın
	Kabızlık	Seyrek	Yaygın
Hepato-bilier hastalıklar	Hepatit	Bilinmiyor	Çok seyrek
	Sarılık	-	Çok seyrek
	Anormal hepatik fonksiyon	Çok seyrek	-

MedDRA sistem organ sınıfı	İstenmeyen ektiler	Sıklık
		İndapamid	Amlodipin
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Makülopapüler döküntü	Yaygın	-
	Purpura	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Alopesi	-	Yaygın olmayan
	Deride renk değişikliği	-	Yaygın olmayan
	Hiperhidroz	-	Yaygın olmayan
	Kaşıntı	-	Yaygın olmayan
	Döküntü	-	Yaygın olmayan
	Eksantem	-	Yaygın olmayan
	Anjiyoödem	Çok seyrek	Çok seyrek
	Ürtiker	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Toksik epidermik nekroliz	Çok seyrek	Bilinmiyor
	Stevens-Johnson Sendromu	Çok seyrek	Çok seyrek
	Eritema multiforme	-	Çok seyrek
	Eksfolyatif dermatit	-	Çok seyrek
	Quincke ödemi	-	Çok seyrek
	Fotosensitivite	Fotosensitivite reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları	Ayak bileğinde şişme	-	Yaygın
	Artralji	-	Yaygın olmayan
	Miyalji	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Kas spazmları	Bilinmiyor	Yaygın
	Kas güçsüzlüğü	Bilinmiyor	-
	Rabdomiyoliz	Bilinmiyor	-
	Sırt ağrısı	-	Yaygın olmayan
	Önceden var olan dissemine lupus eritematozusun kötüleşme ihtimali	Bilinmiyor	-

MedDRA sistem organ sınıfı	İstenmeyen ektiler	Sıklık
		İndapamid	Amlodipin
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Miktürisyon bozukluğu	-	Yaygın olmayan
	Noktüri	-	Yaygın olmayan
	Pollaküri	-	Yaygın olmayan
	Renal yetmezlik	Çok seyrek	-
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Jinekomasti	-	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Ödem	-	Çok yaygın
	Halsizlik	Seyrek	Yaygın
	Göğüs ağrısı	-	Yaygın olmayan
	Asteni	-	Yaygın
	Ağrı	-	Yaygın olmayan
	Kırıklık	-	Yaygın olmayan
Araştırmalar	Kilo artışı	-	Yaygın olmayan
	Kilo azalması	-	Yaygın olmayan
	Elektrokardiyogramda QT uzaması	Bilinmiyor (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-
	Kanda glukoz artışı	Bilinmiyor Gut veya diyabet hastalarında diüretiklerin uygunluğu dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.	-
	Kanda ürik asit artışı	Bilinmiyor Gut veya diyabet hastalarında diüretiklerin uygunluğu dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir	-
	Hepatik enzimlerde artış	Bilinmiyor	Çok seyrek**

*Dehidrasyon ve ortostatik hipotansiyondan kaynaklanan. Eşzamanlı klor iyonu kaybı sekonder kompansatuar metabolik alkaloza yol açabilir. Bu etkinin görülme sıklığı ve etki derecesi hafiftir.

**Genellikle kolestaz ile uyumlu.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

1,5 mg ve 2,5 mg indapamidi karşılaştıran faz II ve III çalışmaları sırasında, plazma potasyum analizi, indapamidin doza bağlı bir etkisini göstermiştir:

İndapamid 1,5 mg: 4 ila 6 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumu hastaların %10'unda <3,4 mmol/L ve hastaların %4'ünde < 3,2 mmol/L görülmüştür. 12 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumundaki ortalama düşüş 0,23 mmol/L olmuştur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda NATRIXAM doz aşımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

İndapamid ile ilişkili:

Semptomlar:

40 mg'a kadar, yani terapötik dozun 27 katına kadar indapamidin herhangi bir toksisitesi olduğu saptanmamıştır.

Akut zehirlenme belirtileri özellikle su ve elektrolit bozuklukları (hiponatremi ve hipokalemi) şeklindedir. Klinik olarak bulantı, kusma, hipotansiyon, kramplar, vertigo, sersemlik, konfüzyon, poliüri ya da anüri düzeyine varabilen oligüri (hipovolemi) görülebilir.

Tedavi:

Alınan ilk önlemler gastrik lavaj ve/veya aktif kömür uygulamasıyla alınan madde(ler)in hızla elimine edilmesi ve ardından uzmanlaşmış bir merkezde sıvı ve elektrolit dengesinin normale döndürülmesidir.

Amlodipin ile ilişkili:

Amlodipin ile ilişkili olarak insanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır.

Semptomlar:

Mevcut verilere göre, amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyona ve refleks taşikardiye neden olabilir. Ölümcül sonuçla birlikte şoku da içeren belirgin ve potansiyel olarak uzun süreli sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak nadiren kardiyojenik olmayan pulmoner ödem bildirilmiştir, bu durum gecikmiş bir başlangıçla (alımdan 24-48 saat sonra) ortaya çıkabilir ve ventilasyon desteği gerektirebilir. Perfüzyonu ve kalp debisini sürdürmek için erken resüsitatif önlemler (sıvı yüklenmesi dahil) tetikleyici faktörler olabilir.

Tedavi:

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve respiratuar fonksiyonun sıkı takibi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler desteği gerektirmektedir.

Kullanımı açısından bir kontrendikasyon yoksa bir vazokonstriktör vasküler tonus ve kan basıncının düzeltilmesine yardımcı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini geri çevirmede yararlı olabilir.

Bazı vakalarda gastrik lavaj faydalı olabilir. Sağlıklı gönüllülere amlodipin alımından itibaren iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilim hızını azalttığı gösterilmiştir. Amlodipin proteinlere yüksek derecede bağlı olduğundan dolayı, diyalizin faydalı olması beklenmemektedir.