NAKSEN 5 mg 84 tablet { Sandoz } Farmakolojik Özellikler
Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 24 May 2013 ]
Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 24 May 2013 ]
Farmakoterapötik grup: Selektif beta-blokör ilaçlar
ATC kodu: C07AB12
Nebivolol, SRRR-nebivolol (ya da d-nebivolol) ve RSSS-nebivolol (ya da l-nebivolol) olmak üzere iki ayrı enantiyomerin rasematıdır ve iki farmakolojik aktiviteyi birleştirir:
• Kompetitif ve selektif bir beta1-reseptör antagonistidir. Bu etki SRRR-enantiyomerine (d-enantiyomeri) bağlıdır.
• L-arjinin/nitrik oksit yolağı ile etkileşmeye bağlı hafif bir vazodilatör etki.
Nebivololün tek ve tekrarlanan dozları istirahat ve egzersiz durumunda hem normotansiflerde hem de hipertansif hastalarda kalp atım hızını ve kan basıncını düşürür. Antihipertansif etki kronik tedavi süresince sürdürülür.
Terapötik dozlarda nebivololün alfa-adrenerjik antagonistik etkisi yoktur.
Hipertansif hastaların nebivolol ile akut ve kronik tedavi sırasında sistemik vasküler direnç azalır. Kalp atım hızı azalmasına rağmen, atım hacmindeki artış nedeniyle istirahat ve egzersiz sırasındaki kalp debisi korunur. Bu hemodinamik farklılıkların diğer beta reseptör antagonistlerine kıyasla klinik açıdan anlamlılığı tam olarak kanıtlanmamıştır.
Hipertansif hastalarda nebivolol, endotelyal işlev bozukluğu olan hastalarda azalmış bulunan asetilkoline (Ach) NO aracılı vasküler yanıtı artırır.
Yaşı 70 veya üstünde (mediyan yaş 75.2 yıl) olan ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu bozulmuş ya da bozulmamış (ortalama LVEF: 36±%12.3, dağılım: hastaların %56’sında LVEF %35’in altında, %25’inde LVEF %35 ile %45 arasında ve %19’unda LVEF %45’ten yüksek) ve ortalama 20 ay süre ile izlenen 2128 stabil kronik kalp yetmezliği hastası üzerinde yapılan plasebo kontrollü bir mortalite-morbidite çalışmasında nebivolol, standart tedavinin üstünde olarak, kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm görülme ya da hastaneye yatma sürelerini (etkinlik için birincil sonuç) anlamlı şekilde uzatmıştır (nispi risk düşüşü %14, mutlak düşüş: %4.2). Riskteki bu azalma 6 aylık tedaviden sonra ortaya çıkmış olup, tüm tedavi süresinde devam etmiştir (ortalama süre: 18 ay). Nebivololün etkisi çalışma popülasyonunun yaş, cinsiyet, ya da sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız olmuştur. Tüm nedenlere bağlı mortalite üzerindeki yararı ise plaseboya kıyasla istatistiksel farklılığa ulaşmamıştır (mutlak azalma: %2.3).
Nebivolol ile tedavi edilen hastalarda ani ölümde bir azalma gözlenmiştir (%6.6’ya kıyasla %4.1, %38 bağıl azalma).
Hayvanlarda yapılan in vitro ve in vivo deneyler nebivololün intrinsik sempatikomimetik etkisinin bulunmadığını göstermiştir.
Hayvanlarda yapılan in vitro ve in vivo deneyler nebivololün farmakolojik dozlarda membran stabilizasyonu etkisinin bulunmadığını göstermiştir.
Genel özellikler:
Emilim:
Her iki nebivolol enantiyomeri de oral uygulama sonrasında hızla emilir. Nebivololün emilimi besinler tarafından etkilenmediğinden, nebivolol yemekle ya da aç karnına alınabilir.
Dağılım:
Plazmada, her iki nebivolol enantiyomeri başlıca albumine bağlanır. Plazma protein bağlanma oranı SRRR - nebivolol için %98.1, RSSS - nebivolol için ise %97.9’dur.
Biyotransformasyon:
Nebivolol, kısmen aktif hidroksi metabolitleri olmak üzere yoğun şekilde metabolize olur. Nebivolol alisiklik ve aromatik hidroksilasyon, N-dealkilasyon ve glukuronidasyon yoluyla metabolize olur. N-dealkilasyon ile oluşan hidroksi metabolitlerine, glukronidasyon ile glukuronidlerine dönüşür. Nebivololün aromatik hidroksilasyon ile metabolizması CYP2D6 bağımlı genetik oksidatif polimorfizm gösterir. Nebivololün oral biyoyararlanımı hızlı metabolizörlerde ortalama %12, yavaş metabolizörlerde ise hemen hemen tamdır. Kararlı durumda ve aynı doz düzeyinde, değişmemiş nebivolol doruk plazma konsantrasyonu metabolizması hızlı olanlara kıyasla yavaş metabolizörlerde yaklaşık 23 kat daha yüksektir. Değişmemiş ilaç ve aktif metabolitler hesaba katıldığında, doruk plazma konsantrasyonlarındaki fark 1.3 -1.4 katıdır. Metabolizma hızları arasındaki değişkenlikten dolayı nebivolol dozu daima hastanın kişisel gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır. Bu nedenle metabolizması yavaş olanlar için daha düşük dozlar gerekebilir.
Metabolizması hızlı olanlarda nebivolol enantiyomerlerinin eliminasyon yarı ömürleri ortalama 10 saattir. Metabolizması yavaş olanlarda 3-5 kez daha uzundur. Metabolizması hızlı olanlarda RSSS-enantiyomerinin plazma düzeyleri SRRR - enantiyomerinkilere göre hafifçe daha yüksektir. Metabolizması yavaş olanlarda ise bu fark daha büyüktür. Metabolizması hızlı olanlarda her iki enantiyomerin hidroksimetabolitlerinin eliminasyon yarı ömürleri ortalama 24 saat olup, metabolizması yavaş olanlara kıyasla yaklaşık iki kat daha uzundur.
Bireylerin çoğunda (metabolizması hızlı olanlarda) kararlı durum plazma düzeylerine nebivolol ile 24 saat içinde, hidroksi metabolitleri ile ise bir kaç günde ulaşılır.
Eliminasyon:
Uygulamadan bir hafta sonra, dozun %38’i idrar, %48’i de feces yoluyla atılır. İdrarda değişmemiş olarak atılan nebivolol, dozun %0.5’inden azdır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Plazma konsantrasyonları 1-30 mg arasında doz orantısaldır.
Hastalardaki karakteristik özellikler:
Yaşlılarda:
Preklinik verilerde geleneksel çalışmalara dayanılarak genotoksisite ve karsinojenik potansiyel açısından insanlar için özel bir tehlike riski görülmemiştir.