5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup:

Kombine kortikosteroidler ve antiinfektifler ATC Kodu:S03CA01

NELADEX antienflamatuvar ve antibakteriyel etkili kombine bir preparattır.

Etki mekanizması

NELADEX a€˜in ikili etkisi vardır. Biri kortikosteroidal bileşen olan deksametazon ile iltihap belirtilerini baskılamak diğeri ise polimiksin B ve neomisin ile iki antibiyotik varlığına bağlı antiinfektif etkidir.

Deksametazon, güçlü antiinflamatuar aktiviteye sahip sentetik bir glukokortikoiddir. Polimiksin B, sitoplazmik zarın durumunu bozarak gram negatif basillerin hücre duvarına nüfuz eden siklik bir lipopeptittir. Genellikle gram pozitif bakterilere karşı daha az aktiftir. Neomisin, polipeptit sıralamayı ve ribozomdaki sentezi inhibe ederek öncelikle etkisini bakteriyel hücre duvarları üzerinde uygulayan aminoglikozid antibiyotiktir.

Direnç mekanizması

Bakterilerin polimiksin B'ye direnci kromozomal kökenli olup yaygın değildir. Sitoplazmik

membranın fosfolipitlerinin bir modifikasyonu rol oynamaktadır.

Bakterilerin neomisine direnci, birkaç farklı mekanizma ile meydana gelir. Birincisi bakteri hücresinin içindeki ribozomal alt biriminin değişiklikleri ile ikincisi neomisinin hücreye taşınmasına müdahalesi ile üçüncüsü ise bir dizi adenilleyici, fosforilize edici ve asetilleyici enzimle inaktivasyon ile etki gösterir. İnaktive edici enzimlerin üretimi için genetik bilgi bakteri kromozomunda veya plazmidlerde taşınabilir.

Duyarlılık

Aşağıda listede yer alan bilgiler, NELADEX göz damlasındaki polimiksin B veya neomisinlere karşı mikroorganizmaların duyarlılığı hakkında bilgi verir. Aşağıda verilen liste gözün eksternal oküler enfeksiyonlarında tedavi edilmiş bakteri türlerini listeler.

Özellikle ciddi enfeksiyonları tedavi ederken elde edilen direncin yaygınlığı seçilmiş türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilir ve direnç üzerinde lokal bilgi istenir. Direncin lokal yaygınlığında en azından bazı enfeksiyon türlerinde NELADEX göz damlasındaki polimiksin B veya neomisinin kombinasyonunun kullanımının yararı şüpheli olduğu durumlarda gerektiğinde uzman tavsiyesi alınmalıdır.

GENEL OLARAK DUYARLI TÜRLER

Aerobik gram-positif mikroorganizmalar

Bacillus cereus Bacillus megaterium Bacillus pumilus Bacillus simplex

Corynebacterium accolens Corynebacterium bovis Corynebacterium macginleyi Corynebacterium propinquum Corynebacterium pseudodiphtheriticum

Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)

Staphylococcus capitis

Staphylococcus epidermidis (metisiline duyarlı)

Staphylococcus pasteuri Staphylococcus warneri Streptococcus mutans

Aerobik gram-negatif mikroorganizmalar

Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Moraxella lacunata Pseudomonas aeruginosa Serratia species

Edinilmiş direncin sorun olabileceği türler Staphylococcus epidermidis (metisiline duyarlı) Staphylococcus hominis

Staphylococcus lugdunensis

Kendiliğinden duyarlı mikroorganizmalar Aerobik gram-positif mikroorganizmalar Enterococci faecalis

Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)

Streptococcus mitis Streptococcus pneumoniae Anaerobik Bakteri Propionibacterium acnes

Deksametazon, oküler dokuda iyi penetrasyona sahip, orta derecede güçlü bir kortikosteroiddir. Kortikosteroidler bir anti-inflamatuar etkinin yanı sıra vazokonstriktif etkiye sahiptir. Çeşitli hastalıklarda esasen hastalıkları tedavi etmeyerek inflamatuar yanıtı ve semptomları baskılarlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Deksametazon, diğer kortikosteroidler gibi, oral uygulamadan sonra hızla emilir. Cilde ve göze topikal uygulamadan sonra yeterli emilim sistemik etkiler oluşturabilir. Deksametazonun intraoküler penetrasyonu önemli miktarlarda ortaya çıkar ve deksametazonun ön segment inflamatuvar hastalığında etkililiğine yardımcı olur.

Polimiksin B sülfat, gastrointestinal sistemden veya sağlam deriden emilmez, ancak sağlam

korneal epitel korneal stroma içine nüfuz etmeyi önler, ancak terapötik konsantrasyonlar

epitel hasarından sonra stromaya girer. İyi stromal penetrasyon topikal damlatma, subkonjonktival enjeksiyon veya kornea yıkamasını takiben epitel aşınmasından sonra meydana gelir. İlacın parenteral veya lokal uygulamasından sonra vitröze önemli bir polimiksin B penetrasyonu görülmez.

Neomisin gastrointestinal sistemden zayıf bir şekilde emilir ve topikal uygulamadan sonra da yetersiz miktarda emilerek sistemik etkiler oluşturur. Absorpsiyonun yaralardan ve iltihaplı deriden gerçekleştiği bildirilmiştir.

Dağılım

Deksametazonun yaklaşık 190 dakika yarılanma ömrü vardır.

Biyotransformasyon

Plazma proteinlerine bağlanma oranı azdır. Oral biyoyararlanımları düşüktür.

Eliminasyon

Emiliminden sonra neomisin aktif formda böbrekler tarafından hızla atılır. Deksametazon, ve polimiksin B idrarla atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenisite ve Karsinojenite

Metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda neomisin ve polimiksin B ile yürütülen genotoksisite çalışmaları bakteriyel (Ames testi) veya memeli hücresinde (CHO hücrelerinde kromozomal aberasyon deneyi) negatiftir. Deksametazon topikal uygulamayı takiben elde edilen dozları aşan dozlarda fare mikronükleus deneyinde in vivo olarak klastojeniktir. Deksametazon, neomisin sülfat ve polimiksin B sülfat kombinasyonları ile yapılan konvansiyonel uzun dönemli karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Teratojenite

Günlük olarak neomisin'in yüksek dozları uygulanmış gebe sıçanlar önemli derecede ototoksisiteye sahip yavru verir. Teratojenik doz Deksametazon, neomisin sülfat ve polimiksin B sülfat kombinasyonları klinik günlük maruziyetinden daha büyüktür (> 10,000- kat). Deksametazon'un hayvan modellerinde teratojenik olduğu bulunur. Deksametazon fötal gelişim anormallikleri indükler. Bu anormallikler yarık damak, intrauterin büyüme

bozukluğunu içerir. Deksametazon ayrıca beynin büyümesi ve gelişimi üzerinde etkilere

sahiptir.

Lokal Tolerans ve Sistemik Etkiler

Deksametazon'a sistemik maruziyet, deksametazon'un güçlü bir glukokortikoid olarak farmakolojik etkileri ile ilişkilidir. Steroide uzun süreli maruziyet glukokortikoid dengesizliği ile sonuçlanır. Tavşanlarda deksametazon ile yapılan topikal oküler güvenlik çalışmaları 1 aylık uygulamadan sonra sistemik etkiler gösterir. Kontrol veya irite gözlere uygulandığında Deksametazon, neomisin sülfat ve polimiksin B sülfat kombinasyonlarının tavşanlarda minimal bir iritasyon potansiyeline sahip olduğu gösterilir.