5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antibakteriyel, antiprotozoal, antifungal, anestetik ATC Kodu: G01AF20

NEOMIXOLE, antifungal olarak mikonazol nitrat ve antibakteriyel, antitrikomonal etkili madde olarak metronidazol, lokal anestetik etkili bir madde olarak da lidokain içerir. Mikonazol nitrat, Candida albicans dahil patojen mantarlara etkili geniş spektrumlu sentetik imidazol türevi bir antifungaldir. Gram pozitif bakterilere de etkilidir. Mikonazol nitrat etkisini sitoplazmik membranda bulunan ergosterol sentezi üzerinden gösterir. Mikonazol nitrat in vitro olarak Candida türlerine karşı mikotik hücrenin permeabilitesini değiştirir ve hücrenin glukoz kullanımını inhibe eder.

Metronidazol, 5-nitroimidazol grubu, anaerobik bakterilerin karıştığı çoğu enfeksiyonlar ve protozoalann sebep olduğu enfeksiyonlara karşı etkili antiprotozoal, antibakteriyel maddedir. Metronidazol, Trichomonas vaginalis ve Gardnerella vaginalis ile anaerob streptokoklar dahil anaerob bakterilere etkilidir

Lidokain nöron membranını stabilize ederek sinir iletimini bloke eden, lokal anestetik etkili bir maddedir.

Mikonazol, metronidazol ve lidokain sinerjik veya antagonistik değildirler.

Metronidazol, mikonazol nitrat ve lidokain kombinasyonu vajinal ovül ile 35 vajinitli hastada yapılan etkinlik ve güvenilirlik çalışmasında mikrobiyolojik iyileşme oranlan 8. gün (Vizit 2) ve 3. hafta için (Vizit 3) sırasıyla %84 ve %92; aynı dönemlerde klinik iyileşme oranları ise

%88 tespit edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Mikonazol nitrat: intravajinal uygulamada çok düşük miktarlarda emilir (dozun % 1,4 kadarı). NEOMIXOLE uygulamasını takiben plazmada mikonazol nitrat saptanamamıştır.

Metronidazol: intravajinal uygulamada biyoyararlanımı oral yola kıyasla yaklaşık % 20'dir. NEOMIXOLE uygulamasını takiben metronidazolün plazma kararlı durum düzeyleri 1,1-5,0 µg/ml'ye ulaşmıştır.

Lidokain: Lidokain hasarlı deriden ve mukoz membranlardan çok düşük miktarlarda emilir. NEOMIXOLE uygulamasını takiben plazmada lidokain çok düşük düzeyde emilmiş, plazma kararlı durum düzeyleri 0.04- 1 µg/ml'ye ulaşmıştır.

Dağılım:

Mikonazol nitrat: Proteinlere bağlanma oram %90-93 kadardır. Beyin-omurilik sıvısına zayıf şekilde dağılım gösterirken diğer dokulara geniş ölçüde dağılır. Dağılım hacmi 1400 L'dir. Metronidazol: Metronidazol safra, kemik, göğüs, cilt, serebral apse, beyin-omurilik sıvısı, karaciğer ve karaciğer apsesi, salya, seminal ve vajinal sıvılar gibi vücut dokuları ve sıvılarına, plazmadakine yakın konsantrasyonlarda ve geniş ölçüde dağılır. Plasentayı aşar ve hızlı bir biçimde fetal dolaşıma girer. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %20'den fazla değildir. Dağılım hacmi 0.25-0.85 L/kg'dır.

Lidokain: Oral veya intravenöz yoldan uygulandığında lidokain barsaklarda, idrarda ve düşük miktarda feçeste saptanmıştır. Değişmemiş ilaç ve metabolitleri halinde idrarda tayin edilmiştir. Lidokain plazma proteinlerine (primer olarak a1-asitglikoproteine, daha az olarak da albümine)

%33-%80 oranında bağlanır. Dağılım hacmi 0.8-1.3 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Mikonazol nitrat: Karaciğerde metabolize edilir. Etkin olmayan iki metaboliti bulunmaktadır. (2,4-diklorofenil-1H imidazol etanol ve 2,4-dikloromandelik asit)

Metronidazol: Karaciğerde oksidasyon suretiyle metabolize edilir, hidroksi metaboliti etkindir. İdrarla atılan iki major metaboliti hidroksi metaboliti ve asetik asit metaboliti olup, hidroksi metaboliti metronidazolün biyolojik aktivitesinin % 30'una sahiptir.

Lidokain: Karaciğerde metabolize edilir. Etkin olan monoetilglisinksilidid (MEGX) ve glisinksilidid (GX) metabolitleri bulunmaktadır.

Eliminasyon:

Mikonazol nitrat: Yarı ömrü 24 saattir. %1 'den azı böbrekler yolu ile atılır. Yaklaşık %50'si, çoğunlukla değişmeden, feçes ile atılır.

Metronidazol: Yarı ömrü 6-11 saattir. Sistemik veya topikal olarak uygulandığında, metronidazol dozunun %6-15'i fekal yolla, %60-80'i değişmeden ve metabolitleri halinde idrarla atılır. Değişmeden idrarla atılan ilaç oranı % 20'dir.

Lidokain: Metabolitleri ve değişmemiş şekli (uygulanan dozun %10'u) halinde böbreklerden atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarından elde edilen preklinik bilgiler, insanlar üzerinde özel bir tehlike oluşturmadığını gösterir.

In-vitro olarak yapılan mikrobiyolojik çalışmada kombinasyonun içerdiği etkin maddeler arasında, Candida albicans, Streptococcus (Lancefield'm B Grubu), Gardnerella vajinalis ve Trichomonas vaginalis'e karşı sinerjik ya da antagonistik herhangi bir etkileşme görülmemiştir. Dişi farelerde akut toksisiteyi değerlendirmek amacıyla 750 mg metronidazol ve 200 mg mikonazol nitrat kombinasyonunun intravajinal olarak kullanıldığı çalışmada etkin maddeler arasında potansiyalizasyon veya sinerjizma, ayrıca öldürücü ya da toksik etkilerinin olmadığı görülmüştür.

Metronidazol ve mikonazol nitrat kombinasyonunun Beagle cinsi dişi köpeklere uygulandığı mukozal iritasyon çalışmasında, vajinal mukoza iritasyonuna sebep olmadığı gibi, klinik, biyokimyasal ve hematoloji değerlerinde de bir değişiklik meydana getirmediği sonucuna varılmıştır. Aynı çalışmada, lokal veya sistemik toksik etkilere sebep olmadığı saptanmıştır.