4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Esansiyel hipertansiyon tedavisi.

  NEVİMOL PLUS sabit doz kombinasyonu, nebivolol 5 mg ve hidroklorotiyazid 25 mg eş zamanlı verildiğinde kan basıncının yeterince kontrol edildiği hastalarda endikedir.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    Yetişkinler:

    NEVİMOL PLUS, nebivolol 5 mg ve hidroklorotiyazid 25 mg eş zamanlı verildiğinde kan basıncının yeterince kontrol edildiğinin gösterildiği hastalarda endikedir.

    Doz, tercihen günün aynı saatinde alınan bir tablettir (5 mg/25 mg).

    Uygulama şekli:

    Sadece ağızdan kullanım içindir.

    Film kaplı tablet, yemeklerle birlikte, yeterli miktarda su ile yutularak alınır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    NEVİMOL PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

    Karaciğer yetmezliği:

    Karaciğer yetmezliği ya da karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. Bu nedenle, bu hastalarda NEVİMOL PLUS kullanılması kontrendikedir.

    Pediyatrik popülasyon:

    18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda NEVİMOL PLUS’ın güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, çocuklar ve ergenlerde kullanılması önerilmez.

    Geriyatrik popülasyon:

    4.3. Kontrendikasyonlar

    NEVİMOL PLUS;

     Etkin maddelere ya da bölüm 6.1’de listenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

     Diğer sülfonamid türevi ilaçlara karşı aşırı duyarlılık (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi tıbbi üründür).

     Karaciğer yetmezliği veya karaciğer fonksiyonu bozukluğunda.

     Anüri, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk).

     Akut kalp yetmezliği, kardiyojenik şok ya da IV inotropik tedavi gerektiren kalp yetmezliği dekompanzasyon atağı.

     Sino-atrial blok dahil olmak üzere hasta sinüs sendromu.

     İkinci ve üçüncü derece atriyoventriküler bloğu (Kalp pili olmadan).

     Bradikardi (tedaviye başlamadan önce kalp atım hızı < 60 bpm).

     Hipotansiyon (sistolik kan basıncı < 90 mmHg).

       Şiddetli periferik dolaşım bozuklukları.

      Bronkospazm ve bronşial astım öyküsü.

     Tedavi edilmemiş feokromositoma.

     Metabolik asidoz.

     Dirençli hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi.

    durumlarında kontrendikedir.

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Bileşenlerin her birine ait, aşağıda belirtilen tüm uyarılar, NEVİMOL PLUS sabit doz kombinasyonu için de geçerlidir (Bkz Bölüm 4.8.).

    Nebivolol

    Aşağıdaki uyarı ve önlemler genel olarak beta adrenerjik antagonistleri için geçerlidir.

     Anestezi: Beta blokajının sürdürülmesi indüksiyon ve entübasyon sırasında aritmi riskini azaltır. Cerrahi girişim hazırlığı sırasında beta blokaja ara verilecekse, beta adrenerjik antagonist en az 24 saat önce kesilmelidir.

    Miyokard depresyonuna neden olan belli anesteziklerle dikkatli kullanılmalıdır. Hasta vagal reaksiyonlardan intravenöz atropin uygulaması ile korunabilir.

     Kardiyovasküler: Genel olarak, beta adrenerjik antagonistler, tedavi edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (KKY) hastalarında durumları sabit hale gelene kadar kullanılmamalıdır.

    İskemik kalp hastalığı olan hastalarda beta adrenerjik antagonisti tedavisi 1-2 hafta içinde azaltılarak kesilmelidir. Anjina pektoris alevlenmesinin önlenmesi için gerektiğinde aynı zamanda yerine koyma tedavisi başlanmalıdır.

    Beta-adrenerjik antagonistler bradikardiye yol açabilir: Dinlenme halinde dakikadaki kalp atım sayısı 50-55 altına düşerse ve/veya hastada bradikardi benzeri semptomlar görülürse doz azaltılmalıdır.

    Beta-adrenerjik antagonistler aşağıdaki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır:

    • - Periferik dolaşım bozukluğu olan hastalarda (Raynaud hastalığı ya da sendromu, intermitant kladikasyon) bu bozukluklar alevlenebilir;

    • - Birinci derece atriyoventriküler bloğu olan hastalarda beta blokörler iletim süresini olumsuz etkilediğinden;

    • - Karşılanmamış alfa reseptör aracılı koroner arter vazokonstrüksiyonuna bağlı Prinzmetal anjinası olan hastalarda: Beta adrenerjik antagonistler anjinal atak sayı ve süresini artırabilir.

    - Nebivololün genellikle, verapamil ve diltiazem tipi kalsiyum kanal antagonistleri, sınıf I anti-aritmik ilaçlar ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlarla kombine olarak kullanılması önerilmemektedir; ayrıntılar için lütfen Bölüm 4.5’e bakınız.

     Metabolik/Endokrinolojik: Nebivolol diyabetik hastalarda glukoz düzeyini etkilemez, ancak nebivolol hipogliseminin bazı semptomlarını (taşikardi, palpitasyon) gizleyebileceğinden, diyabetik hastalarda dikkatli olunmalıdır.

    Beta adrenerjik blokörler hipertiroidizmde taşikardik semptomları gizleyebilir. Tedavinin ani kesilmesi semptomları artırabilir.

     Solunum: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda, havayollarındaki konstrüksiyonu şiddetlendirebileceğinden, beta-adrenerjik antagonistler dikkatli kullanılmalıdır.

     Diğer: Geçmişinde psöriazis öyküsü olan hastalarda, beta-adrenerjik antagonistleri hastaların durumları dikkatlice değerlendirildikten sonra kullanmalıdır.

    Beta-adrenerjik antagonistler, alerjenlere duyarlılığı ve anaflaktik reaksiyonların şiddetini arttırabilir.

    Hidroklorotiyazid

     Böbrek yetmezliği: Tiyazid diüretiklerinin tam olarak yarar sağlaması için böbrek fonksiyonlarının değişmemiş olması gerekir. Böbrek hastalığı olan hastalarda tiyazidler azotemiyi artırabilir. Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda bu etkin maddenin kümülatif etkisi gelişebilir. Protein dışı nitrojen artışı ile görülen progresif böbrek yetmezliğinde diüretik tedavisinin kesilmesi de göz önüne alınarak tedavinin yeniden dikkatlice değerlendirilmesi gerekir.

     Metabolik ve endokrin etkiler: Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülin ya da oral hipoglisemik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz Bölüm 4.5). Tiyazid tedavisi sırasında latent diabetes mellitus bariz duruma gelebilir.

    Kolesterol ve trigliserid düzeyinde artış tiyazid tedavisi ile ilişkili bulunmuştur. Tiyazid tedavisi bazı hastalarda hiperürisemi ve/veya gut hastalığını ortaya çıkarabilir.

     Elektrolit dengesizliği: Diüretik tedavisi gören her hastada olduğu gibi, serum elektrolitleri periyodik olarak uygun aralıklarla kontrol edilmelidir.

    Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı ya da elektrolit dengesizliğine neden olabilir (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz). Sıvı ve elektrolit dengesizliğinin uyarıcı belirtileri; ağız kuruluğu, susuzluk, zayıflık, letarji, sersemlik, huzursuzluk, kas ağrısı ya da kramplar, kas güçsüzlüğü, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı/kusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklardır.

    Hipokalemi riski karaciğer sirozu, ağır diürezi, yetersiz oral elektrolit alımı ve eşzamanlı kortikosteroidler ya da ACTH kullanımı olan hastalarda en yüksektir (Bkz. Bölüm 4.5). Konjenital ya da iyatrojenik uzun QT sendromu olan hastalar özellikle hipokalemi açısından yüksek risk taşırlar. Hipokalemi digital glikozitlerin kardiyotoksisitesini ve kardiyak aritmi riskini artırır. Hipokalemi riski olan hastalarda tedavinin ilk haftasından başlamak üzere plazma potasyum düzeyinin daha sık izlenmesi gerekir.

    Sıcak havada ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi gelişebilir. Klor eksikliği genellikle hafif olup genellikle tedavi gerektirmez.

    Tiyazidler idrardan kalsiyum atılımını azaltabilirler ve bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadığı halde serum kalsiyum düzeyinde aralıklı ve hafif artışa yol açabilirler. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin kanıtı olabilir. Paratiroid fonksiyonu ile ilgili testler yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

    Tiyazidlerin idrardan magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir; bu da hipomagnezemiye yol açabilir.

     Lupus eritematozus: Tiyazid kullanımında sistemik lupus eritematozus alevlenmesi ya da aktivasyonu bildirilmiştir.

     Anti-doping test: Bu üründeki hidroklorotiyazid bir anti-doping testinde pozitif analitik sonuca yol açabilir.

     Diğer: Alerji ya da bronşial astım öyküsü olan/olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir.

    Tiyazid diüretikleri kullanımında nadir fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu ortaya çıkarsa, tedavinin kesilmesi önerilir. Tedaviye tekrar başlanması gerektiğinde, güneşe ya da suni UVA ışınlarına maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.

     Proteine bağlı iyot: Tiyazidler tiroid bozukluğu belirtisi olmaksızın serum proteinine bağlı iyot düzeyini azaltabilir.

    Melanom dışı cilt kanseri

    Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

    Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.8).

    Laktoz uyarısı;

    Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

    • 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Farmakodinamik etkileşimler

    Nebivolol

    Aşağıdaki etkileşimler genel olarak beta adrenerjik antagonistler için geçerlidir.

    Önerilmeyen kombinasyonlar

    Sınıf I anti-aritmik ilaçlar (kinidin, hidrokinidin, sibenzolin, flekainid, disopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): Atriyoventriküler iletim zamanı üzerindeki etki artabilir ve negatif inotropik etki artabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

    Verapamil/diltiazem tipi kalsiyum kanal antagonistleri: Kontraktilite ve atriyoventriküler iletim üzerinde negatif etki. Beta blokör tedavisi gören hastalarda intravenöz verapamil uygulaması belirgin hipotansiyona ve atrioventriküler bloğa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

    Santral etkili antihipertansifler (klonidin, guanfasin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): Santral etkili antihipertansif ilaçlarla eşzamanlı kullanım santral sempatik tonusu azaltarak kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir (kalp atım hızı ve kardiyak output’da azalma, vazodilatasyon) (Bkz. Bölüm 4.4). Tedavinin aniden kesilmesi, özellikle beta blokör kesilmeden önce yapılmışsa “rebound hipertansiyon” riskini artırabilir.

    Dikkatli kullanılması gereken kombinasyonlar

    Sınıf III anti-aritmik ilaçlar (Amiodaron): Atriyoventriküler iletim süresi üzerindeki etki şiddetlenebilir.

    Anestezikler – uçucu halojenli: Beta adrenerjik antagonistler ve anesteziklerin eşzamanlı kullanımı refleks taşikardiyi azaltabilir ve hipotansiyon riskini artırabilir (Bkz Bölüm 4.4). Genel bir kural olarak beta blokör tedavisinin ani kesilmesinden kaçınılmalıdır. Hastanın NEVİMOL PLUS kullanıyor olması durumunda anestezist bilgilendirilmelidir.

    İnsülin ve oral antidiyabetik ilaçlar: Nebivolol glukoz düzeyini etkilememekle birlikte, eşzamanlı kullanım hipogliseminin bazı semptomlarını gizleyebilir (palpitasyon, taşikardi).

    Baklofen (antispastik ajan), amifostin (antineoplastik yardımcı ilaç): Antihipertansiflerle birlikte kullanıldığında kan basıncındaki düşme artabilir, bu nedenle antihipertansif ilacın dozu buna göre ayarlanmalıdır.

    Birlikte kullanılabilecek kombinasyonlar

    Dijital glikozitler: Eş zamanlı kullanım atriyoventriküler iletim süresini artırabilir. Nebivolol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar, etkileşime dair herhangi klinik bir kanıt ortaya koymamıştır. Nebivolol digoksinin kinetiğini etkilemez.

    Dihidropiridin tipi kalsiyum antagonistleri (amlodipin, felodipin, lasidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): Eş zamanlı kullanım hipotansiyon riskini artırabilir ve kalp yetmezliği olan hastalarda ventriküler pompa fonksiyonunun daha da kötüleşme riskindeki artış da göz ardı edilemez.

    Antipsikotikler, antidepresanlar (trisiklikler, barbitüratlar ve fenotiazinler): Eş zamanlı kullanım beta-blokerlerin hipotansif etkisini arttırabilir (aditif etki).

    Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ): Nebivololün kan basıncı düşürücü etkisi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

    Sempatomimetik ajanlar: Eşzamanlı kullanım, beta-adrenerjik antagonistlerin etkisini yok edebilir. Beta-adrenerjik ilaçlar hem alfa- hem de beta-adrenerjik etkileri olan sempatomimetik ilaçların alfa-adrenerjik aktivitesinin belirginleşmesine yol açabilir (hipertansiyon, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu riski).

    Hidroklorotiyazid

    Hidroklorotiyazide ait potansiyel etkileşimler:

    Önerilmeyen eşzamanlı kullanımlar:

    Lityum: Lityumun renal klerensi tiyazidlerle azalır ve sonuç olarak, hidroklorotiyazid ile eşzamanlı kullanımda lityum toksisitesi riski artabilir. Bu nedenle NEVİMOL PLUS ve lityum kombinasyonu önerilmez. Eğer bu kombinasyonun kullanılması gerekliyse, serum lityum düzeyinin dikkatle izlenmesi önerilir.

    Potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar: Hidroklorotiyazidin potasyum azaltıcı etkisi (Bkz Bölüm 4.4) potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili diğer ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında artabilir (örn. diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum ya da salisilik asit türevleri). Bu nedenle bu ilaçlarla eşzamanlı kullanım önerilmez.

    Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanımlar:

    Non steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ): NSAİİ’ler (asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve non-selektif NSAİİ’ler) tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etkisini azaltabilir.

    Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleri atılım azalması nedeniyle serum kalsiyum seviyesini artırabilir. Eğer kalsiyum desteklerinin reçete edilmesi zaruri ise, serum kalsiyum seviyesi izlenmeli ve kalsiyum dozu uygun biçimde ayarlanmalıdır.

    Dijital glikozitler: Tiyazid kaynaklı hipokalemi ya da hipomagnezemi dijital kaynaklı kardiyak aritmi başlamasına yol açabilir.

    Serum potasyum bozuklukları ile etkilenen ilaçlar: NEVİMOL PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen (örn. digitalis glikozitler ve antiaritmikler) ve torsades de pointes (ventriküler taşikardi) oluşturan aşağıdaki ilaçlarla (bazı antiaritmikler dahil) birlikte kullanıldığında serum potasyumu ve EKG’nin periyodik olarak izlenmesi önerilir (hipokalemi torsades de pointes için kolaylaştırıcı bir faktördür):

    • -   Sınıf Ia antiaritmikler (örn., kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

    • -   Sınıf III antiaritmikler (örn., amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

    • -   Bazı antipsikotikler (örn., tiorizidin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sülpirid, sültoprid, amisülprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

    • -   Diğer (örn., bepridil, sisaprid, difenamil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin IV).

    Nondepolarizan iskelet kası gevşeticiler (örn. tübokürarin): Nondepolarizan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazid ile artabilir.

    Antidiyabetik ilaçlar (oral ilaçlar ve insülin): Tiyazid tedavisi glukoz toleransı etkileyebilir. Antidiyabetik ilaçların dozunun ayarlaması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

    Metformin: Metformin, hidroklorotiyazidin fonksiyonel böbrek yetmezliğine yol açma olasılığı nedeniyle, laktik asidoz riski bulunduğundan dikkatli kullanılmalıdır.

    Beta-blokörler ve diazoksitler: Nebivolol dışındaki beta blokörler ve diazoksitin hiperglisemik etkisi tiyazidlerle artabilir.

    Presör aminler (örn. noradrenalin): Presör aminlerin etkisi azalabilir.

    Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (probenesid, sülfinpirazon ve allopürinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini artırabileceğinden ürikozürik ilaçların doz ayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazonda doz arttırımı gerekli olabilir. Tiyazid ile eşzamanlı kullanım allopürinole karşı aşırı duyarlılık reaksiyon sıklığını artırabilir.

    Amantadin: Tiyazidler amantadinin advers etki riskini artırabilir.

    Salisilatlar: Hidroklorotiyazid yüksek doz salisilatlarla birlikte kullanıldığında, salisilatların merkezi sinir sistemine toksik etkilerini artırabilir.

    Siklosporin: Siklosporin ile eşzamanlı tedavi hiperürisemi riskini ve gut benzeri komplikasyonları artırabilir.

    İyotlu kontrast madde: Diüretik kaynaklı dehidratasyon durumunda, özellikle yüksek doz iyotlu ürünlerle akut böbrek yetmezliği riski artar. Uygulama öncesinde hastaya sıvı desteği sağlanmalıdır.

    Nebivolol ve Hidroklorotiyazidin potansiyel etkileşimleri:

    Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanımlar:

    Diğer antihipertansif ilaçlar: Diğer antihipertansif ilaçlarla eşzamanlı tedavide aditif hipotansif etki ya da etki artışı görülebilir.

    Antipsikotikler, trisiklik antidepresanlar, barbitüratlar, narkotik ilaçlar ve alkol: Bu ilaçların NEVİMOL PLUS ile eşzamanlı kullanımı hipotansif etkiyi artırabilir ve/veya postural hipotansiyona yol açabilir.

    Farmakokinetik etkileşimler:

    Nebivolol

    Nebivololün metabolizmasında CYP2D6 izoenzimi rol oynadığı için, bu enzimi inhibe eden maddelerle, özellikle de paroksetin, fluoksetin, tioridazin ve kinidin ile eşzamanlı kullanım, artmış aşırı bradikardi ve advers olay riskinde artma ile birlikte plazma nebivolol düzeylerinde artmaya yol açabilir.

    Birlikte simetidin uygulaması nebivololün klinik etkilerini değiştirmeksizin kan düzeylerini artırmıştır. Birlikte ranitidin uygulaması nebivolol farmakokinetiğini etkilememiştir. NEVİMOL PLUS’ın yemeklerle, antiasitlerin de yemekler arasında alınması koşuluyla iki uygulama beraber reçetelendirilebilir.

    Nebivololün nikardipin ile kombinasyonu, klinik etkilerini değiştirmeden, her iki ilacın plazma düzeylerini hafifçe artırmıştır. Birlikte alkol, furosemid veya hidroklorotiyazid uygulaması nebivololün farmakokinetiğini etkilememiştir. Nebivolol varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini etkilemez.

    Hidroklorotiyazid

    Hidroklorotiyazid emilimi, anyonik değişim rezinleri (örn. Kolestiramin ve kolestipol rezinleri) varlığında bozulur.

    Sitotoksik ilaçlar: Hidroklorotiyazid ve sitotoksik ilaçların (örn. siklofosfamid, florourasil, metotreksat) eşzamanlı kullanımının kemik iliği toksisitesini artırması beklenir (özellikle granülositopeni).

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Özel popülasyonlara ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

    Pediyatrik popülasyon:

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Gebelik kategorisi: D

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü:

    Gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanımı önerilmez. Hasta, tedavi esnasında gebe kalırsa NEVİMOL PLUS kullanımı bırakılmalıdır.

    Gebelik dönemi

    NEVİMOL PLUS’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Her bir bileşenle yapılmış hayvan çalışmaları nebivolol ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun üreme üzerindeki etkisini göstermek için yeterli değildir (Bkz. Bölüm 5.3).

    Nebivolol

    Nebivololün gebelikte kullanımına ilişkin potansiyel zararının saptanması için yeterli veri yoktur. Bununla birlikte, nebivololün gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Genel olarak beta-adrenoseptör blokerler gelişme geriliği, intrauterin ölüm, düşük yapma ya da erken doğum ile bağlantılı plasental perfüzyonu azaltır. Advers etkiler (hipoglisemi ve bradikardi gibi) fetus ve yenidoğanda ortaya çıkabilir. Eğer beta-adrenoreseptör blokerleri ile tedavi gerekliyse, beta1-selektif adrenoreseptör blokerleri tercih edilmelidir.

    NEVİMOL PLUS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer nebivolol ile tedavinin gerekli olduğu göz önüne alınırsa, uteroplasental kan akışı ve fetal büyüme takip edilmelidir. Gebelik ya da fetus üzerine zararlı etkileri olması durumunda alternatif tedavi düşünülmelidir. Yenidoğanlar yakından takip edilmelidir. Hipoglisemi ve bradikardi semptomları genellikle ilk 3 gün içinde beklenir.

    Hidroklorotiyazid

    Gebelik döneminde özellikle ilk trimesterda hidrokolorotiyazid ile deneyimler sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yetersizdir.

    Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazid farmakolojik etki mekanizmasının temelinde gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterında fötoplasental perfüzyona ve ikterus, elektrolit dengesizliği ve trombositopeni gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

    Hidroklorotiyazid plazma hacminin azalması ve plasental hipoperfüzyon riski nedeni ile gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon ve preeklempsi tedavisi için hastalığın seyri üzerinde olumlu etkisi olmadan kullanılmamalıdır.

    Hidroklorotiyazid diğer bir tedavi seçeneği olmayan nadir durumlar hariç gebelerde esansiyel hipertansiyon tedavi için kullanılmamalıdır.

    Laktasyon dönemi

    Nebivololün insanda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları nebivololün süte geçtiğini göstermiştir. Beta-blokerlerin çoğu, özellikle nebivolol gibi lipofilik bileşikler ve aktif metabolitleri anne sütüne değişik oranlarda geçer.

    Hidroklorotiyazid küçük miktarlarda anne sütüne geçmektedir. Tiyazidler yoğun diüreze neden oldukları yüksek dozlarda süt üretimini durdurabilir.

    Emzirme döneminde NEVİMOL PLUS kullanımı önerilmemektedir. Eğer NEVİMOL PLUS emzirme döneminde kullanılırsa, doz mümkün olduğu kadar düşük tutulmalıdır.

    Üreme yeteneği/Fertilite

    NEVİMOL PLUS’ın insanlarda kullanımı üzerine veriler yetersizdir, ancak ayrı ayrı her bir etkin madde insan ve hayvanlarda fertiliteyi etkilememiştir.

    Nebivolol:

    Sağlıklı erkek gönüllülerle yapılan randomize, çift körlü, plasebo ve aktif kontrollü, paralel grup çalışması, nebivololün adrenal fonksiyon, luteinizan hormon ve testosteron düzeyleri üzerine etkisini belirlemek için gerçekleştirilmiştir. Bu çalışma, 6 hafta, günlük 10 mg nebivolol dozunun, ACTH sitümüle erkek serum kortizolü AUX 0-120 dakika, serum LH veya serum toplam testosteron üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

    Erkek sıçan ve farelerde MRHD’nin sırasıyla 10 ve 5 katı dozajlarda spermatogenez etkileri görülmüştür. Sıçanlarda spermatogenez etkileri, geri döndürülememiş ve dört haftalık iyileştirme dönemi esnasında kötüleşmiştir. Ancak farelerde nebivololün sperm üzerine etkileri, kısmen geri döndürülebilirdir.

    Hidroklorotiyazid:

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    4.8. İstenmeyen etkiler

    İstenmeyen etkiler, aşağıdaki bağlantı kullanılarak sıklık sırasına göre sıralanırlar; çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

    İstenmeyen etkiler, her bir etkin madde için ayrı ayrı listelenmiştir.

    Nebivolol

    Tek başına nebivolol kullanımı ardından çoğu hafif ve orta derecede olmak üzere bildirilen advers reaksiyonlar sıklığına ve sistem organ sınıflandırmasına göre aşağıda verilmiştir:

    Bağışıklık sistemi hastalıkları

    Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, hipersensitivite

    Psikiyatrik hastalıklar

    Yaygın olmayan: Kabus, depresyon

    Sinir sistemi hastalıkları

    Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi

    Çok seyrek: Senkop

    Göz hastalıkları

    Yaygın olmayan: Görme bozuklukları

    Kardiyak hastalıkları

    Yaygın olmayan: Bradikardi, kalp yetmezliği, AV iletiminde yavaşlama/AV blok

    Vasküler hastalıklar

    Yaygın olmayan: Hipotansiyon, intermittent kladikasyon (artışı)

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

    Yaygın: Dispne

    Yaygın olmayan: Bronkospazm

    Gastrointestinal hastalıkları

    Yaygın: Konstipasyon, bulantı, diyare

    Yaygın olmayan: Dispepsi, karında gaz, kusma

    Deri ve derialtı doku hastalıkları

    Yaygın olmayan: Kaşıntı, eritematöz döküntü

    Çok seyrek: Psöriazis alevlenmesi

    Bilinmiyor: Ürtiker

    Üreme sistemi hastalıkları

    Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Yaygın: Yorgunluk, ödem

    Aşağıdaki istenmeyen etkiler bazı beta-adrenerjik antagonistler için de bildirilmiştir: Halüsinasyonlar, psikozlar, konfüzyon, soğuk/siyanotik ekstremiteler, Raynaud fenomeni, göz kuruluğu ve praktolol-tipi okulo-mukokütanöz toksisite.

    Hidroklorotiyazid

    Tek başına hidroklorotiyazid kullanımında bildirilen istenmeyen etkiler aşağıdadır:

    İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

    Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

    Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

    Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi, hemolitik anemi, kemik iliği yetmezliği.

    Bağışıklık sistemi hastalıkları:

    Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon.

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

    Bilinmiyor: Anoreksi, dehidratasyon, gut, diabetes mellitus, metabolik alkaloz, hiperürisemi, elektrolit dengesizliği (hiponatremi, hipokalemi, hipomagnezemi, hipokloremi, hiperkalsemi) hiperglisemi, hiperamilazemi.

    Psikiyatrik hastalıklar:

    Bilinmiyor: Apati, konfüzyonel durum, depresyon, sinirlilik, huzursuzluk, uyku bozukluğu.

    Sinir sistemi hastalıkları:

    Bilinmiyor: Konvülziyonlar, bilinç baskılanması, koma, baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi, parezi.

    Göz hastalıkları:

    Bilinmiyor: Ksantopsi, bulanık görme, miyop (kötüleşmiş), gözyaşında azalma.

    Kulak ve iç kulak hastalıkları:

    Bilinmiyor: Vertigo.

    Kardiyak hastalıklar:

    Bilinmiyor: Kardiyak aritmi, palpitasyon.

    Vasküler hastalıklar:

    Bilinmiyor: Ortostatik hipotansiyon, tromboz, embolizm, şok.

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

    Bilinmiyor: Solunum distresi, pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner ödem.

    Gastrointestinal hastalıklar:

    Bilinmiyor: Ağız kuruluğu, bulantı, kusma, mide rahatsızlığı, diyare, konstipasyon, karın ağrısı, paralitik ileus, flatulans, siyaloadenit, pankreatit.

    Hepato-bilier hastalıklar:

    Bilinmiyor: Kolestatik sarılık, kolesistit.

    Deri ve deri altı doku hastalıkları:

    Bilinmiyor: Kaşıntı, purpura, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonu, döküntü, kutanöz lupus eritamatozus, nekrotik vaskülit ,toksik epidermal nekroz.

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

    Bilinmiyor: Kas spazmları, miyalji.

    Böbrek ve idrar hastalıkları:

    Bilinmiyor: Böbrek yetersizliği, akut böbrek yetersizliği, İntersitisyel nefrit, glikozüri.

    Üreme sistemi hastalıkları:

    Bilinmiyor: Erektil disfonksiyon.

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

    Bilinmiyor: Asteni, pireksi, yorgunluk, susuzluk.

    Araştırmalar:

    Bilinmiyor: Elektrokardiyogram değişiklikleri, kolesterol ve trigliserid artışı.