NEXAVAR 200 mg 112 film tablet Farmakolojik Özellikler

Randomizasyon sonrası haftalar

Riskli hastalar

Sorafenib 274 241 205 161 108 67 38 12 0 0

Plasebo 276 224 179 126 78 47 25 7 2 0

Renal hücreli karsinoma

NEXAVAR®’ın ilerlemiş renal hücreli karsinoma (RCC) tedavisindeki güvenlilik ve etkililik

2 randomize kontrollü klinik çalışmada incelenmiştir:

Çalışma 1 (Çalışma 11213), 903 hastanın alındığı Faz III, uluslararası, çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmadır. Birincil sonlanım noktaları genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalımdan (PFS) oluşmaktadır. Tümör yanıt oranı ikincil sonlanım noktasıdır.

Hastalar günde iki kez 400 mg NEXAVAR® (n = 451) ya da plaseboya (n = 452) randomize edilmiştir. Başlangıç dönemi demografik özellikleri ve hasta özellikleri her iki tedavi grubu arasında iyi bir dengelenme göstermiştir. Hastaların yaklaşık yarısının ECOG performans statüsü 0’dır ve hastaların yarısı düşük MSKCC (Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi) prognostik grubu içindedir.

220 ölüm olayına dayalı planlanmış bir sağkalım ara analizinde, sorafenib alan hastalar için plaseboya kıyasla genel sağkalımda %39 düzeyinde bir iyileşmenin bulunduğu görülmüştür. Hesaplanan tehlike oranı (sorafenib ile plaseboya kıyasla ölüm riski) 0.72’dir (%95 GA, 0.55-0.95; p=0.018. Ara analizdeki istatistiksel anlamlılık eşiği p<0.0005 değeridir).

PFS analizi, günde iki kez 400 mg NEXAVAR® (n = 384) ya da plaseboya (n = 385) randomize edilen 769 hastayı kapsamaktadır. PFS, körlemeli bağımsız radyolojik inceleme yoluyla, RECIST kriterleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Ortanca PFS, sorafenibe randomize edilen hastalarda (167 gün) plasebo hastalarındakinin (84 gün) iki katıdır (TO= 0.44; %95 GA: 0.35-0.55; p<0.000001).

PFS üzerindeki etki aynı zamanda değişik hasta alt-gruplarında da araştırılmıştır. Alt gruplar şu özelliklere göre oluşturulmuştur; yaşın 65’in altında ya da üzerinde oluşu, ECOG PS 0 ya da 1, MSKCC prognostik risk kategorisi 1, önceki tedavinin progresif metastatik hastalık için mi, yoksa hastalığın daha erken döneminde mi uygulandığı ve tanıdan itibaren geçen sürenin 1.5 yıldan daha kısa veya daha uzun olması. Sorafenibin PFS üzerindeki etkisi, bu alt-gruplar arasında sürekli ve tutarlıdır. Yine alt-gruplarda yer alan, önceden IL-2 ya da interferon tedavisi görmemiş olan hastalarda (n=137; sorafenib alan 65 hasta ve 72 plasebo hastası), ortanca PFS sorafenib ile 172 gün iken, plasebo ile 85 gün olmuştur.

En iyi genel tümör yanıtı, araştırıcının radyolojik incelemesiyle, RECIST kriterleri doğrultusunda belirlenmiştir. Sorafenib grubunda 1 hastada (%0.2) tam yanıt, 43 hastada (%9.5) parsiyel yanıt ve 333 hastada (%73.8) stabil hastalık bulunmaktadır. Plasebo grubunda 0 hastada (%0) tam yanıt, 8 hastada (%1.8) parsiyel yanıt ve 239 hastada (%52.9) stabil hastalık vardır.

Sorafenib ile plaseboya kıyasla, böbrek kanserine özgü semptomlarda (FKSI-10) ya da sağlığa ilişkin yaşam kalitesinde genel bir kötüleşme izlenmemiştir. Tedavinin 18 ve 24. haftalarında, sorafenib alan daha fazla sayıda hastada total FKSI-10 skoru (sırasıyla %55 ve %44) ve fiziksel iyilik hali (FACT-G PWB) skorunda (sırasıyla %57 ve %47) iyileşme bildirilmiştir; plasebo grubunda ise bu oranlar, sırasıyla FKSI-10, %33 ve %21 ve FACT-G PWB %37 ve %21 olmuştur.

Çalışma 2, RCC dahil metastatik maligniteleri olan hastalarda randomize bir faz II tedavi sonlandırma araştırmasıdır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası, randomize edilen hastalar (n= 65) arasında 24. haftada progresyonsuz sağkalım oranıdır. Progresyonsuz sağkalım, sorafenib grubunda (163 gün) plasebo grubunda olduğundan (41 gün) anlamlı olarak daha uzundur (p=0.0001, TO=0.29). Progresyon göstermeyenlerin oranı sorafenibe randomize edilen hastalar arasında (%50) plasebo hastalarındakinden (%18) anlamlı olarak daha yüksektir (p=0.0077). QT aralığının uzaması

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sorafenib tablet uygulamasından sonra, oral çözeltiye kıyasla ortalama bağıl biyoyararlanım %38-49’dur. Sorafenibin eliminasyon yarı-ömrü 25-48 saat civarındadır. Yedi gün süreyle çoklu sorafenib dozlarının uygulanması, tek doz uygulamaya kıyasla 2.5 ile 7 katlık bir birikim ile sonuçlanır. Kararlı durum

plazma sorafenib konsantrasyonları 7 gün içinde elde edilir, ve ortalama konsantrasyonların tepe-vadi oranı 2’den düşüktür.

Emilim:

Oral uygulamayı izleyerek, sorafenib doruk plazma düzeylerine yaklaşık 3 saatte ulaşır. Orta dereceli yağ içeren bir yemek ile verildiğinde, biyoyararlanımı aç karına olduğu gibidir. Yağdan zengin bir yemek ile verildiğinde, sorafenib biyoyararlanımı aç karına uygulamaya kıyasla %29 azalmaktadır. Günde iki kez uygulanan 400 mg’ın ötesindeki dozlarda, ortalama Cmaks ve EAA değerleri, dozla orantılı düzeylerden daha düşük bir artış gösterir.

Dağılım:

Sorafenibin insan plazma proteinlerine in vitro bağlanması %99.5 düzeyindedir. Biyotransformasyon:

Sorafenib esas olarak karaciğerde metabolize olur, CYP3A4’ün aracılık ettiği oksidatif metabolizmaya girerken, aynı zamanda UGT1A9 aracılığıyla glukuronidasyona da uğrar. Sorafenib konjugatları gastrointestinal kanalda bakteriyel glukuronidaz aktivitesi tarafından parçalanabilirler, bu da konjuge olmayan ilacın tekrar emilimini sağlar. Eş zamanlı neomisin uygulaması bu süreci engelleyerek sorafenibin ortalama biyoyararlanımını %54 oranında düşürür.

Sorafenib kararlı durumda, plazmada dolaşan analitlerin yaklaşık %70-85’ini oluşturur. Sorafenibin sekiz metaboliti tanımlanmıştır, bunlardan beşi plazmada saptanmıştır. Sorafenibin plazmada dolaşan esas metaboliti, piridin N-oksit, sorafenibe benzer bir in vitro potens gösterir. Bu metabolit kararlı durumda dolaşımdaki analitlerin yaklaşık %9-16’sını oluşturur.

Eliminasyon:

Çözelti şeklinde bir sorafenib formülasyonu oral yoldan 100 mg dozda uygulandıktan sonra dozun %96’sı 14 gün içinde atılmıştır, bu miktarın %77’si feçes ile, %19’u idrarda glukuronize metabolitler şeklinde atılmıştır. Dozun %51’ini oluşturan değişmemiş haldeki sorafenib, feçeste bulunmakta, ama idrarda bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Sorafenib doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Enzim inhibisyonu çalışmaları:

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan çalışmalarda, sorafenibin CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4’ün yarışmacı bir inhibitörü olduğu ortaya konulmuştur. Sırasıyla sitokrom CYP3A4, CYP2D6 ve CYP2C19 substratları olan midazolam, dekstrometorfan ve omeprazolün 4 haftalık sorafenib uygulamasını takiben eş zamanlı uygulaması bu ajanların maruziyetini değiştirmemiştir. Bu bulgu sorafenibin söz konusu sitokrom P450 izoenzimleri açısından bir inhibitor ya da indükleyici olmadığını göstermektedir

İn vitro veriler sorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9 yolları aracılığıyla oluşan glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Etkin metaboliti SN-38’in UGT1A1 yoluyla metabolize olduğu irinotekan ile sorafenibin eşzamanlı klinik uygulaması SN-38 EAA’sında %67-%120’lik bir artışa neden olmuştur. Sorafenib ile birlikte uygulandıklarında, UGT1A1 ve UGT1A9 substratlarına sistemik maruz kalma düzeyleri artabilir.

Sorafenib CYP2B6 ve CYP2C8’i, sırasıyla 6 ve 1-2 ||M düzeyindeki Ki değerleriyle in vitro inhibe eder. Sorafenibin paklitaksel ile eşzamanlı klinik uygulaması, paklitakselin CYP2C8 tarafından oluşturulan etkin metaboliti olan 6-OH maruziyetinde düşüş yerine artışa neden olmuştur. Bu veriler sorafenibin in vivo CYP2C8 inhibitörü olmayabileceğini ortaya koymaktadır. Sorafenibin siklofosfamid ile eşzamanlı kullanımı siklofosfamid maruziyetinde küçük bir azalma ile sonuçlanmıştır. Ancak CYP2B6 tarafından oluşturulan siklofosfamidin etkin metaboliti 4-OH siklofosfamidin sistemik maruziyetinde bir azalma meydana gelmemiştir. Bu veriler, sorafenibin CYP2B6’nın in vivo inhibitörü olmayabileceğini işaret etmektedir.

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan çalışmalarda sorafenibin, 7-8 | M düzeyinde bir Ki değeriyle, CYP2C9’un yarışmacı bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Sorafenibin bir CYP2C9 substratı üzerindeki olası etkisi, varfarin ile kombinasyon şeklinde sorafenib ya da plasebo almakta olan hastalarda değerlendirilmiştir. PT-INR değerlerinde başlangıç dönemine göre ortalama değişimler, sorafenib hastalarında plasebo hastalarına kıyasla daha yüksek değildir. Bu durum sorafenibin, CYP2C9’un bir in vivo inhibitörü olmayabileceğini düşündürmektedir.

CYP3A4 inhibitörlerinin etkisi:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (400 mg), sağlıklı erkek gönüllülere 7 gün süreyle günde bir kez uygulandığında, tek doz 50 mg sorafenibin ortalama EAA değerini değiştirmemiştir. Dolayısıyla, sorafenibin CYP3A4 inhibitörleriyle klinik farmakokinetik etkileşimleri olası değildir

CYP enzim indükleyicilerinin etkisi:

Kültüre insan hepatositleri üzerine sorafenib uygulandıktan sonra, CYP1A2 ve CYP3A4 aktiviteleri değişmemiştir; bu durum sorafenibin CYP1A2 ve CYP3A4 indükleyicisi olma olasılığının uzak olduğuna işaret etmektedir. Sorafenib ile rifampisinin sürekli eşzamanlı uygulaması sorafenib EAA’sında ortalama %37’lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. CYP3A4 aktivitesine ilişkin diğer indükleyiciler (ör, sarı kantaron (St.John’s wort) olarak da bilinen Hypericum perfornatum, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ve deksametazon) de sorafenibin metabolizmasını artırabilir, dolayısıyla sorafenib konsantrasyonlarını azaltabilir.

Diğer anti-neoplastik ajanlarla kombinasyon:

Klinik çalışmalarda sorafenib, gembsitabin, sisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapesitabin, doksorubisin, dosetaksel, irinotekan ve siklofosfamid de dahil olmak üzere, yaygın kullanılan doz rejimleri doğrultusunda diğer antineoplastik ajanlarla birlikte uygulanmıştır. Sorafenibin gemsitabin, sisplatin, oksaliplatin ya da siklofosfamid farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkisi mevcut değildir.

Paklitaksel/Karboplatin:

Paklitaksel/karboplatin uygulaması sırasında sorafenib dozunda 3 günlük bir ara verilerek, paklitaksel (225 mg/m2) ve karboplatinin (EAA=6) sorafenible (günde iki kez <400 mg) birlikte uygulanması paklitaksel farmakokinetik değerlerinde anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.

Paklitaksel (225 mg/m2, her 3 haftada bir kez) ve karboplatinin (EAA=6) sorafenible (günde iki kez 400 mg, sorafenib dozunda bir ara olmaksızın) birlikte uygulanması, sorafenib maruziyetinde % 47’lik; paklitaksel maruziyetinde %29’luk ve 6-OH paklitaksel maruziyetinde ise %50’lik bir artış oluşturmuştur. Karboplatin farmakokinetik değerleri etkilenmemiştir.

Bu veriler, paklitaksel ve karboplatinin sorafenib dozunda 3 günlük bir ara dikkate alınarak sorafenible birlikte uygulanması durumunda doz ayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Ara olmaksızın verilen eşzamanlı sorafenibi takiben sorafenib ve paklitaksel maruziyetlerinde gözlenen artışın klinik anlamı bilinmemektedir.

Kapesitabin:

Eşzamanlı kapesitabin (750-1050 mg/m2-günde iki kez, her 21 günlük süre içinde 1-14. günlerde) ve sorafenib (günde iki kez 200 ya da 400 mg, sürekli, kesintisiz uygulama) uygulaması sorafenib maruziyetinde anlamlı bir değişiklik oluşturmamış ancak kapesitabin maruziyetinde %15-50’lik, 5-FU maruziyetinde ise %0-52’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sorafenible eşzamanlı uygulandığında kapesitabin ve 5-FU maruziyetlerinde gözlenen bu hafif ila orta düzeyli artışların klinik anlamı bilinmemektedir.

Doksorubisin/İrinotekan:

Sorafenib ile eşzamanlı tedavi sonucu doksorubisin EAA’sında %21’lik bir artış izlenmiştir. Etkin metaboliti SN-38’in UGT1A1 yoluyla ile metabolize olduğu irinotekanla birlikte uygulandığında ise SN-38 EAA’sında %67-120’lik, irinotekan EAA’sında %26-42’lik bir artış söz konusudur. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir (Kullanıma yönelik Özel Uyarılar ve Önlemler başlığına bakınız).

Dosetaksel:

Dosetaksel (her 21 günde bir kez uygulanan 75 ya da 100 mg/m2 ) ile birlikte 3 günlük bir doz arası ile uygulanan sorafenib (21 günlük siklusun 2. gününden 19. gününe kadar, günde iki kez 200 ya da 400 mg, dosetaksel EAA’sında %36-80’lik, Cmaks değerinde ise %16-32’lik bir artışa neden olmuştur. Sorafenibin dosetaksel ile birlikte uygulandığı durumda dikkatli olunması önerilmektedir (Kullanıma Yönelik Özel Uyarılar ve Önlemler başlığına bakınız).

Diğer ajanlarla kombinasyon:

Neomisin

Gİ florayı eradike etmek üzere kullanılan sistemik olmayan bir antimikrobiyal ajan olan neomisinin eşzamanlı uygulaması, sorafenibin enterohepatik geri dönüşümünü engellemekte (yukarıdaki kısma bakınız), sorafenib maruziyetinin azalmasına neden olmaktadır. 5 günlük bir neomisin rejiminin uygulandığı sağlıklı gönüllülerde sorafenibin ortalama biyoyararlanımı %54 oranında azalmıştır. Bu bulguların klinik anlamı henüz bilinmemektedir. Diğer antibiyotiklerin etkileri

araştırılmamıştır ancak glukuronidaz aktivitesini azaltma yetkinliklerine göre değişkenlik göstermesi olasıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

Beyaz ırk ile Asya ırkına mensup gönüllülerde farmakokinetik özellikler bakımından klinik olarak anlamlı farklılıklar bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Demografik verilerin analizleri, cinsiyete göre doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Sorafenib esas olarak karaciğer tarafından elimine edilmektedir. Hafif (Child-Pugh A) ya da orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hepatoselüler karsinomu hastalarda sistemik maruz kalma düzeyleri, karaciğer bozukluğu olmayan hastalarda gözlenen aralık içindedir. Child-Pugh A ve Child-Pugh B olup hepatoselüler karsinomu olmayan hastalarda sorafenibin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerin farmakokinetiği ile benzerdir. Sorafenib farmakokinetiği şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda incelenmemiştir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

Bir klinik farmakoloji çalışmasında sorafenibin farmakokinetiği, böbrek fonksiyonları normal olan olgulara ve hafif (CrCl 50-80 mL/dk), orta dereceli (CrCl 30 ile < 50 mL/dk) ya da diyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl < 30 mL/dk) olan olgulara tek doz 400 mg uygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Sistemik sorafenibe maruz kalma ve renal fonksiyon arasında ilişki gözlenmemiştir. Hafif, orta dereceli ya da diyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği nedeniyle doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlılar (65 yaş üzeri):

Demografik verilerin analizleri, yaşa göre doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

Pediyatrik hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite bozukluğu

Sorafenibin klinik öncesi güvenlilik profili fareler, sıçanlar, köpekler ve tavşanlarda değerlendirilmiştir.

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, çeşitli organlarda hafif ile orta dereceli değişmeler olduğu (dejenerasyonlar ve rejenerasyonlar) ortaya çıkarılmıştır.

Genç ve büyümekte olan köpeklere tekrarlı doz uygulamasından sonra, kemik ve

2

dişler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bu değişiklikler, günlük 600 mg/m2 vücut yüzey alanı sorafenib dozunda (vücut yüzey alanı temelinde önerilen klinik doz olan 500 mg/m2’nin 1.2 katına eşdeğer) femoral büyüme plağında düzensiz kalınlaşmalar, 200 mg/m /gün düzeyinde değişen büyüme plağına komşu kemik iliğinde hiposelülarite ve 600 mg/m2/gün düzeyinde dentin bileşiminde değişikliklerden oluşmaktaydı. Erişkin köpeklerde benzeri etkiler indüklenmemiştir.

Bir in vitro memeli hücresi çalışmasında (Çin hamsteri overleri), metabolik aktivasyon varlığında klastojenisite (kromozomal aberrasyonlar) için pozitif genotoksik etkiler elde edilmiştir. Üretim prosesi sırasında oluşan ve aynı zamanda bitmiş ilaç hammaddesinde de bulunan (< %0.15) bir ara madde, bir in vitro bakteriyel hücre incelemesinde (Ames testi) mutajenez yönüyle pozitiftir. Sorafenib, Ames testinde (%0.34 düzeyinde ara madde) ve bir in vivo fare mikronukleus incelemesinde genotoksik bulunmamıştır.

Sorafenib ile karsinogenesite çalışmaları yürütülmemi ştir.

Sorafenib ile hayvanlarda fertilite üzerindeki etkiyi değerlendirme amaçlı spesifik

çalışmalar yapılmamıştır. Ancak erkek ve dişi fertilitesi üzerinde bir advers etki

beklenebilir, çünkü hayvanlarda yürütülen tekrarlı doz çalışmaları, erkek ve dişi

üreme organlarında değişimler olduğunu göstermiştir. Tipik değişimler, sıçanların

testis, epididim, prostat ve seminal veziküllerinde dejenerasyon ve retardasyon

bulgularından oluşmaktadır ve bu etkiler günlük 150 mg/m vücut yüzey alanı

sorafenib dozunda açık bir şekilde belirmiştir (vücut yüzey alanı temelinde

önerilen 500 mg/m ’lik klinik dozun yaklaşık üçte biri). Dişi sıçanlarda korpus

luteumda santral nekroz ve overlerde foliküler gelişim duraklaması görülmüştür

ve gözlenen en düşük etki düzeyi 30 mg/m2/gün olmuştur. Köpeklerde 600 22 mg/m /gün dozunda testislerde tübüler dejenerasyon ve 1200 mg/m /gün dozunda

oligospermi görülmüştür.

Sorafenibin sıçanlar ve tavşanlara uygulandığında embriyotoksik ve teratojen olduğu gösterilmiştir. Gözlenen etkiler maternal ve fetal vücut ağırlığında azalma, fetal rezorpsiyon sayısında artış ve eksternal ve viseral malformasyon sayısında artıştan oluşmaktadır. Sıçanlarda oral 6 mg/m /gün dozunda ve tavşanlarda 36 mg/m2/gün dozunda advers fetal sonlanımlar gözlenmiştir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Gebelik ve laktasyon).