5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX21

Etki mekanizması

Duloksetin kombine bir serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörüdür. Dopamin geri alımında zayıf inhibisyon yapar ve dopaminerjik, kolinerjik histaminerjik ve adrenerjik reseptörlere karşı önemli düzeyde afinite göstermemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Hayvan çalışmalarında, sakral omurilikteki 5-HT ve NA düzeylerindeki artış, miktürisyon döngüsünün sadece depolama aşamasında üretral çizgili sfinkter kasında artmış pudendal sinir uyarımı yolu ile üretral tonda artışa neden olmuştur. Kadınlarda benzer mekanizmanın, fiziksel stres ile idrar depolama sırasında güçlü üretral kapanmaya neden olduğuna inanılmaktadır. Bu da stres üriner inkontinanslı kadınların tedavisinde duloksetinin etkinliğini açıklayabilir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Günde iki kez 40 mg duloksetinin stres üriner inkontinans tedavisinde etkinliği stres üriner inkontinanslı 958'i duloksetine ve 955'i plaseboya randomize edilen 1913 kadında (22-83 yaş) çift kör, plasebo kontrollü dört çalışmada değerlendirilmiştir. Primer etkinlik ölçütleri inkontinans görülme sıklığı (IEF) ve inkontinansa spesifik yaşam kalitesi anket skorudur (I-

Bu beQlgeO50L70).sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

İnkontinans Görülme Sıklığı

Dört çalışma sonucunda, duloksetin ile tedavi gören grubun inkontinans görülme sıklığındaki

%50 ya da daha fazla medyan düşüşe kıyasla plasebo alan grupta %33 oranında düşüş bildirilmiştir. Farklılıklar ilaç alımından 4 hafta (duloksetin %54 ve plasebo %22), 8 hafta (%52

ve %29) ve 12 hafta (%52 ve %33) sonra gözlenmiştir.

Ciddi stres üriner inkontinansı bulunan sınırlı hastada yapılan diğer bir çalışmada duloksetin ile tüm yanıtlar 2 hafta içinde elde edilmiştir.

Duloksetinin etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarda 3 aydan daha uzun süre için değerlendirilmemiştir. Plasebo ile karşılaştırılan duloksetinin klinik yararı, randomize çalışmalarda inkontinans görülme sıklığı <14 olarak tanımlanan hafif dereceli stres üriner inkontinansı olan kadınlarda kanıtlanmamıştır. Bu kadınlarda duloksetin, daha konservatif davranışsal müdahaleler sağlamanın ötesinde hiçbir yarar sağlayamamıştır.

Yaşam kalitesi

İnkontinans yaşam kalitesi anket (I-QOL) skoru plasebo alan gruba kıyasla duloksetin tedavisi gören grupta anlamlı bir düzelme olduğunu göstermiştir (9,2'ye kıyasla 5,9 skor düzelmesi; p <0.001). Global iyileşme ölçeği (PGI) kullanılarak, duloksetin kullanan önemli sayıda kadının stres üriner inkontinans belirtilerinin plasebo alan kadınlara kıyasla daha fazla iyileşme gösterdiği bulunmuştur (%64,6'ya kıyasla %50,1; p <0.001).

Duloksetin ve önceden geçirilmiş kontinans operasyonu

Önceden kontinans operasyonu geçiren stres üriner inkontinanslı kadınlarda duloksetin tedavisinin yararının azaldığına dair veriler sınırlıdır.

Duloksetin ve Pelvik Taban Kas Egzersizi

12 haftalık kör, randomize, kontrollü çalışma sonucunda duloksetin, plaseboya veya tek başına pelvik taban kas egzersizine kıyasla inkontinans görülme sıklığında daha büyük bir düşüşe neden olmuştur. Kombine terapinin (duloksetin+pelvik taban kas egzersizi) hem ped kullanımında hem de koşullara spesifik yaşam kalitesi ölçümünde, duloksetin veya pelvik taban kas egzersizinin tek başına uygulanmasına kıyasla büyük oranda iyileşme göstermiştir.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Duloksetin tek enantiyomer şeklinde uygulanmaktadır. Duloksetin konjugasyonun ardından, oksidatif enzimler (CYP1A2 ve polimorfik CYP2D6) tarafından büyük oranda metabolize olur. Duloksetin farmakokinetiği cinsiyet, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolizör durumu bakımından kişiler arası değişkenlik (genellikle %50-60) göstermektedir.

Emilim:

Duloksetin oral uygulamadan sonra iyi emilir ve uygulandıktan 6 saat sonra C'a ulaşır. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32 ila %80 arasında (ortalama %50) değişmektedir. Besinler doruk konsantrasyonuna ulaşma zamanını 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını çok az oranda düşürür (yaklaşık %11). Bu değişikliklerin herhangi bir klinik önemi

Bu belygoe 5k0t7u0rs.ayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Dağılım:

Duloksetin insan plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin hem albumin hem de alfa-1 asit glikoproteine bağlanır. Proteine bağlanması böbrek veya karaciğer yetmezliğinden etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitlerin büyük bir kısmı idrardan atılır. Hem sitokrom P450-2D6 hem de 1A2, iki ana metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugatının ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize eder. In vitro çalışmalara dayanarak, duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktif kabul edilir. CYP2D6 için yavaş metabolizör hastalarda duloksetinin farmakokinetiği henüz araştırılmamıştır. Sınırlı veriler duloksetinin plazma düzeylerinin bu hastalarda daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 8 saat ila 17 saat arası (ortalama 12 saat) değişir. İntravenöz doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 l/saat ila 46 l/saat (ortalama 36 l/saat) arasıdır. Oral doz sonrası görünür plazma klerensi 33 ila 261 l/saat arasında (ortalama 101 l/saat) değişir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Kadın ve erkekler arasında farmakokinetik farklılıklar gözlenmiştir (görünür plazma klerensi kadınlarda yaklaşık %50 daha düşüktür). Klerens aralığının aynı olduğu göz önüne alındığında, cinsiyete dayalı farmakokinetik farklılıklar kadınlara daha düşük doz verilmesi gerektiğini doğrulamamaktadır.

Yaş:

Genç ve yaşlı (≥65 yaş) kadınlar arasında farmakokinetik farklılıklar gözlenmiştir (yaşlılarda EAA yaklaşık %25 oranında artmış ve yarılanma oranı yaklaşık %25 oranında azalmıştır). Fakat bu farklılıklar doz ayarlaması yapılmasını gerektirmemektedir. Genel olarak yaşlıların tedavisinde dikkatli olunması gerektiği önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Diyaliz uygulanan ve son evre renal hastalığı bulunan kişilerde duloksetin uygulanmasından sonra saptanan Cve EAA değerleri, sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında 2 kat daha yüksek bulunmuştur. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetinin farmakokinetiği hakkında veriler sınırlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği duloksetinin farmakokinetiğini etkiler. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla duloksetinin görünür plazma klerensi %79 oranında daha azdır, görünür terminal yarılanma ömrü 2,3 kat daha uzundur ve EAA'sı 3,7 kat daha fazladır. Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler

Bu beElgen507a0zsay1ıl2ı ElehkatrfotnaiklıİmmkzapKoannsutn-upuayratruınmca ele(klotroğnuiksoala)rakdiömnzaelamnmdışetır. oDloaknüma6n htthpsa:s//wtawdwa.turdkiuyel.ogokvs.ter/tsiangliikn-titcdka-eğbıylsımı adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde saptanmıştır ve anne sütündeki sabit durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde iki kez 40 mg dozda duloksetin uygulandığında anne sütündeki duloksetin miktarı 7 μg/gün'dür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğini etkilememiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir standart seri testte genotoksik etki ve sıçanlarda karsinojenik etki görülmemiştir. Sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmalarında başka histopatolojik değişiklikler olmaksızın karaciğerde çok çekirdekli hücreler gözlenmiştir. Bu durumun altında yatan mekanizması ve klinik ilişkisi bilinmemektedir.

2 yıl süresince duloksetin alan dişi farelerde, sadece yüksek dozda (144 mg/kg/gün), hepatoselüler adenom ve karsinom görülme sıklığı artmıştır, fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekonder olarak değerlendirilmiştir. Farelerden elde edilen bu bilgilerin insanlar ile bağlantısı bilinmemektedir. Çiftleşmeden önce, çiftleşme sırasında ve gebeliğin erken evrelerinde, maksimum klinik maruziyetin (EAA) en fazla olduğu düşünülen sistemik maruziyet düzeylerinde duloksetin verilen dişi sıçanların vücut ağırlığında ve gebelikte besin tüketiminde azalma, östrus döngüsünde bozukluk, canlı doğum ve canlı yavru oranında azalma ve yavru gelişiminde gerilik görülmüştür. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında, maksimum klinik maruziyetin (EAA) altındaki sistemik maruziyet düzeylerinde kardiyovasküler insidansın ve iskelet malformasyonlarının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Farklı tuzları halindeki duloksetinin daha yüksek dozlarının test edildiği diğer çalışmalarda hiçbir malformasyon görülmemiştir. Sıçanlarda yapılan doğum öncesi ve doğum sonrası toksisite çalışmalarında, maksimum klinik maruziyetin (EAA) altındaki sistemik maruziyet düzeylerinde duloksetin, yavrudaki istenmeyen davranışsal etkileri arttırmıştır.

Genç sıçanlarda 45 mg/kg/gün kullanılarak yapılan çalışmalarda, nörodavranış ile birlikte vücut ağırlığı ve yemek tüketiminde belirgin azalma, hepatik enzim indüksiyonu ve hepatosellüler vaküolasyon üzerinde geçici etkiler görülmüştür. Genç sıçanlarda duloksetinin genel toksisite profili erişkin sıçanlardaki ile benzerdir. Advers etki görülmeme limiti 20 mg/kg/gündür.