4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NEXETİN, kadınlarda orta ve şiddetli Stres Üriner İnkontinans (SÜİ)'ın tedavisi ve SÜİ'ın baskın olduğu mikst üriner inkontinans (sıkışma ve stres üriner inkontinansın birlikteliği) (MÜİ) tedavisinde endikedir.

NEXETİN, yalnızca erişkinlerde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Önerilen NEXETİN dozu yemeklerden bağımsız olarak, günde iki kez 40 mg'dır. 2-4 haftalık tedaviden sonra hastalar, tedavinin yararı ve tolerabilitesi bakımından yeniden değerlendirilmelidir. Bazı hastalar, NEXETİN dozu günde iki kez 40 mg'lık önerilen doza yükseltilmeden önce, iki hafta boyunca günde iki kez 20 mg'lık başlangıç tedavisinden yarar sağlayabilir. Dozun aşamalı olarak yükseltilmesi, bulantı ve baş dönmesi riskini tamamen ortadan kaldırmasa da azaltabilir.

Bununla birlikte, günde 2 kez uygulanan 20 mg duloksetinin etkinliği için veriler sınırlıdır.

Duloksetinin etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarda 3 aydan daha uzun süre için değerlendirilmemiştir. Tedaviden sağlanan yarar düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir.

Bu beNlgeE50X70EsTayİılNı EleiklteronipkeİmmlvzaikKantuanbuaunyarınkcaaseleketgrozniekrosliazraik im(PzaTlaKnmEış)tır. pDrookügmraanmhttıpns:ı/n/wwbwi.rtulrikkiytee.gouv.ytrg/sauglliakn-timtcka-esbıy,s bu

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

tedavilerin tek başına uygulanmasından daha etkin olabilir. NEXETİN'in PTKE ile birlikte uygulanmasının göz önünde bulundurulması önerilir.

Uygulama şekli:

NEXETİN oral yol ile alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

NEXETİN karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 30 ila 80 mL/dakika arasında) bulunan hastalarda doz ayarlanması gerekmemektedir. NEXETİN ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Geriyatrik Popülasyon:

Yaşlılar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik Popülasyon:

Duloksetin'in stres üriner inkontinans tedavisi için güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Veri mevcut değil.

Tedavinin kesilmesi:

NEXETİN'in aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır. NEXETİN ile tedaviye son verilirken, yoksunluk belirtilerinin görülme riskini düşürmek için doz, en az 1-2 haftalık sürede aşamalı olarak azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Duloksetine veya formülündeki diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz.

bölüm 5.2).

NEXETİN, nonselektif irreversibl monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte

kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

NEXETİN, plazma duloksetin konsantrasyonunun artmasına neden olan fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin gibi CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Ağır böbrek bozukluğu olanlarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) kullanılmamalıdır (bkz.

bölüm 4.4).

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Kontrol edilemeyen yüksek arteriyal tansiyonlu hastalarda, hipertansif kriz oluşturma riski nedeniyle, NEXETİN tedavisi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NEXETİN depresyon tedavisi için endike olmadığı halde, aktif maddesi (duloksetin) antidepresan ilaç olarak kullanılmaktadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edenlerce yakinen izlenmesi gereklidir.

Depresyon, intihar düşüncesi ve davranışı

NEXETIN, depresyon tedavisi için endike olmamakla birlikte, etken maddesi (duloksetin), ayrıca, antidepresan bir tıbbi ürün olarak da mevcuttur. Depresyon, intihar düşüncelerinin artması riski, kendine zarar verme ve intihar (intihara bağlı olaylar) ile ilişkilidir. Bu risk önemli bir remisyon olana kadar devam eder. Tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha fazlasında iyileşme olamayacağından, iyileşme gerçekleşene kadar hastalar yakından izlenmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken aşamalarında artabileceği genel bir klinik deneyimdir. İntiharla ilgili olay öyküsü olan veya tedaviye başlamadan önce önemli derecede intihar düşünceleri sergileyen hastaların daha fazla intihar düşüncesi veya intihar davranışı riski altında olduğu ve tedavi sırasında dikkatli bir izleme almaları gerektiği bilinmektedir. Psikiyatrik bozukluklarda antidepresan tıbbi ürünlerin plasebo kontrollü klinik çalışmalarının meta-analizi, 25 yaşından küçük hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanlarla intihar davranışı riskinde artış olduğunu göstermiştir.

İntihar düşünceleri ve intihar davranışı vakaları duloksetin tedavisi sırasında veya tedavinin kesilmesinden hemen sonra bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Doktorlar hastaları herhangi bir zamanda üzücü düşünce veya duygularını veya depresif belirtilerini bildirmeye teşvik etmelidir. Eğer NEXETIN tedavisi sırasında, hasta ajitasyon veya depresif semptomlar geliştirirse, depresyon ciddi bir tıbbi durum olduğundan, özel tıbbi yardım alınmalıdır. Antidepresan farmakolojik tedaviyi başlatma kararı verilirse, NEXETİN'in kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Mani ve nöbetler

NEXETİN, mani öyküsü bulunan ve bipolar bozukluk ve/veya nöbet tanısı konmuş hastalarda

dikkatli kullanılmalıdır.

Serotonin sendromu

Diğer serotonerjik ajanlarla birlikte olduğu gibi, özellikle diğer serotonerjik ajanlarla (SSRI'lar, SNRI trisiklik antidepresanlar ya da triptanlar dahil), MAOİ'leri gibi serotonin metabolizmasını bozan ajanlarla ya da antipsikotikler veya serotonerjik nörotransmitter sistemlere etki edebilen diğer dopamin antagonistleri ile birlikte duloksetin tedavisiyle hayatı tehdit edici potansiyeli olabilen serotonin sendromu meydana gelebilir (bkz. 4.3 ve 4.5).

Serotonin sendromu semptomları mental durum değişikliklerini (örn. ajitasyon, halüsinasyonlar, koma), otonomik instabiliteyi (örn. taşikardi, düzensiz kan basıncı, hipertermi), nöromusküler anormallikleri (hiperrefleksi, inkoordinasyon) ve/veya

Bu belggae s50tr7o0 isnaytıelısEtlienktarolnsikeİmmzpa tKoamnunlau ruıya(röınrcna .elbekutrloaninktoıl,arkakuiismmzaala,nmdıişytıar.rDeo)küimçeanrehtbtpisl:i//rw.ww.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Eğer serotonerjik ve/veya dopaminerjik nörotransmitter sisteme klinik etkisi kanıtlanmış diğer serotonerjik ajanlar ile birlikte eş zamanlı duloksetin tedavisi yapılıyorsa, özellikle tedavi başlangıcı ve doz artışları süresince hastanın dikkatli takibi önerilir.

St. John's Wort (Sarı kantaron)

NEXETİN ile St. John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatların eş zamanlı kullanımı sırasında yan etki görülme sıklığında artış gözlenebilir.

Midriyazis

Duloksetin kullanımına bağlı olarak midriyazis görüldüğü bildirilmiştir. Bu nedenle, göz içi basıncı yüksek olan hastalarda veya akut dar açılı glokom riski taşıyanlarda duloksetin dikkatle reçetelendirilmelidir.

Kan basıncı ve kalp hızı

Duloksetinin kan basıncında artış ve bazı hastalarda klinik olarak belirgin hipertansiyon ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Bu duruma duloksetinin noradrenerjik etkisi neden olabilir. Özellikle önceden hipertansiyonu olan hastalarda, duloksetin kullanımı sonucu hipertansif kriz vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, bilinen hipertansiyon ve / veya diğer kalp hastalığı olan hastalarda özellikle tedavinin ilk ayında kan basıncı takibi önerilir. Kalp hızı ve kan basıncında oluşacak artış sonucunda, durumu tehlikeye girecek hastalarda duloksetin dikkatle kullanılmalıdır. NEXETİN, duloksetin metabolizmasını bozan tıbbi ürünler ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Duloksetin alırken kan basıncında sürekli bir artış görülen hastalar için duloksetin dozunun azaltılması ya da duloksetinin yavaş yavaş kesilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8). Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda duloksetin tedavisine başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz uygulanan ağır böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) duloksetin plazma konsantrasyonunda artış gözlenir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar için bkz. bölüm 4.3. Hafif veya orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalar için bkz. bölüm 4.2.

Hemoraji

Selektif serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) ve duloksetin dahil serotonin / noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI) ile ekimoz ve purpura gibi kanama bozuklukları ve gastrointestinal kanamalar bildirilmiştir. Duloksetin, doğum sonrası kanama riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.6). Trombosit fonksiyonlarını etkilediği bilinen tıbbi ürünler (örn. non steroidal antiinflamatuvarlar veya asetilsalisilik asit) ve antikoagülan alan hastalarda ve bilinen kanama eğilimi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Tedavinin kesilmesi

Özellikle tedavinin aniden kesildiği durumlarda, yoksunluk belirtileri daha sık görülür (bkz. bölüm 4.8). Klinik çalışma sonucunda, tedavi aniden kesildikten sonra duloksetin ile tedavi gören hastaların %44'ünde ve plasebo alan hastaların %24'ünde yan etkiler görüldüğü bildirilmiştir. SSRI'lar ve SNRI'lar ile yoksunluk belirtileri görülme riski tedavi dozu, süresi ve doz azaltılma hızı gibi çeşitli faktörlere bağlı olabilir. En sık bildirilen reaksiyonlar bölüm

4.8'de listelenmiştir. Bu semptomlar genellikle hafif ve orta derecelidir, fakat bazı hastalarda şiddetli olabilir. Semptomlar çoğunlukla tedavi kesildikten sonraki birkaç gün içinde ortaya

Bu belçgıek5a07r0; safyaıklı aEtlekytroanniklıİşmlzıakKlaanubnuiruyadroınzcaueleakltrmonaikyoılaruakniumtzaalnanmhışatısr.taDloakrüdmaan hdttaps:/ç/wowkw.tnuarkdiyier.gobv.itlrd/saigrliilkm-titicşkt-ierb.ys Bu

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

semptomlar genel olarak kişiye özeldir ve 2 hafta içinde kaybolur. Bazı hastalarda bu süre 2-3 ay veya daha uzun olabilir. Bu nedenle, hastanın ihtiyacına göre duloksetin tedavisine 2 haftadan daha kısa olmayacak şekilde aşamalı olarak son verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Hiponatremi

Duloksetin alımı sonucu, serum sodyum düzeyinin 110 mmol/l'nin altına düştüğü görülen hiponatremi olguları bildirilmiştir. Hiponatremi uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromuna (SIADH) bağlı olabilir. Hiponatremi vakalarının çoğu, özellikle bozulmuş sıvı dengesi geçmişi olan ya da bozulmuş sıvı dengesine zemin hazırlayan faktörlerin bulunduğu yaşlı hastalarda bildirilmiştir. Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretik alan hastalarda hiponatremi riski yüksek olduğundan, NEXETİN dikkatle alınmalıdır.

Çocuklar ve 18 yaş altı adolesanlarda kullanımı

NEXETİN çocuklarda ve 18 yaş altı adolesanlarda kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalarda plasebo verilenlere kıyasla antidepresan kullanan çocuklar ve ergenlerde intihar ile ilgili davranışlar (intihar girişimi ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak saldırganlık, karşıt davranış ve öfke) daha sık gözlenmiştir. Eğer klinik ihtiyaca göre yine de tedavi kararı alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortaya çıkması açısından dikkatle izlenmelidir. Çocuklar ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma ve bilişsel ve davranışsal gelişim konusunda uzun süreli güvenlilik verileri bulunmamaktadır.

Duloksetin içeren ilaçlar

Duloksetin çeşitli endikasyonlarda (stres inkontinans tedavisinin yanı sıra diyabetik nöropatik ağrı, majör depresif bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu) farklı ticari isimler altında kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Hepatit/karaciğer enzimlerinde artış

Duloksetin ile karaciğer enzimlerinde ciddi yükselmeler (normal üst sınırın > 10 katı), hepatit ve sarılık gibi karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bunların çoğu tedavinin ilk aylarında meydana gelmiştir. Karaciğer hasar modellerinin ağırlıklı olarak hepatoselüler olduğu gözlenmiştir. Duloksetin, karaciğer hasarı ile ilgili diğer ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Akatizi / psikomotor huzursuzluk

Duloksetin kullanımı, istenmeyen ya da sıkıntı verici huzursuzluk ve uzun süre ayakta ya da oturur pozisyonda kalamamanın eşlik ettiği hareket etme isteği ile karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu durum genellikle tedavinin ilk birkaç haftasında ortaya çıkar. Bu belirtilerin geliştiği hastalarda, doz artırmak zararlı olabilir.

Cinsel işlev bozukluğu

Selektif serotonin geri alım inhibitörü (SSRI'lar) / serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI), cinsel işlev bozukluğu semptomlarına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). SSRI'ların / SNRI'lerin kesilmesine rağmen semptomların devam ettiği, uzun süredir devam eden cinsel işlev bozukluğu durumları bildirilmiştir.

Kristal şeker

NEXETİN yardımcı madde olarak kristal şeker içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi (örneğin glukoza€“galaktoz malabsorsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ):

Serotonin sendromu riski nedeniyle, duloksetin seçici olmayan, irreversibl monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte veya MAOİ tedavisi kesildikten sonra en az 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Duloksetinin yarılanma ömrüne dayanarak, NEXETİN tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine en az 5 gün sonra başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Duloksetin'in moklobemid gibi seçici geri dönüşümlü MAOİ'leri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Linezolid antibiyotiği geri dönüşümlü bir seçici olmayan MAOİ'dir ve Duloksetin ile tedavi edilen hastaya verilmemelidir. (bkz. bölüm 4.4)

CYP1A2 inhibitörleri:

CYP1A2 duloksetin metabolizmasında yer aldığından, CYP1A2'nin güçlü inhibitörleri ile NEXETİN'in birlikte kullanılması duloksetin konsantrasyonlarında artışa neden olur. Güçlü bir CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksamin (günde bir kez 100 mg) duloksetinin görünür plazma klerensini yaklaşık %77 oranında azaltmış ve EAA'sını 6 kat artırmıştır. Bu nedenle NEXETİN fluvoksamin gibi güçlü CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Santral sinir sistemi ilaçları:

NEXETİN, alkol ve sedatif ilaçlar (benzodiazepin, morfinomimetik, antipsikotikler, fenobarbital, sedatif antihistaminikler) gibi santral sinir sistemine etki eden diğer ilaçlar veya maddeler ile dikkatle kullanılmalıdır.

Seratonerjik ajanlar:

Çok nadir vakalarda, serotonerjik ilaçlar ile birlikte SSRI kullanan hastalarda serotonin sendromu gözlenmiştir. NEXETİN'in SSRI gibi serotonerjik antidepresanlar ve klomipramin veya amitriptilin gibi trisiklikler, moklobemid veya linezolid gibi MAOİ'ler, sarı kantaron (St. John's Wort (Hypericum perforatum)) veya triptanlar, tramadol, petidin ve triptofan ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Duloksetinin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi CYP1A2 tarafından metabolize edilen ilaçlar:

CYP1A2 substratı olan teofilinin farmakokinetiği duloksetin (günde iki kez 60 mg) ile eş zamanlı kullanımı sonucunda anlamlı derecede etkilenmez.

CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlar:

Duloksetin CYP2D6'nın orta dereceli inhibitörüdür. Günde iki kez 60 mg duloksetin, CYP2D6 substratı olan tek doz desipramin ile birlikte alındığında, desipraminin EAA'sı 3 kat artmıştır. Duloksetinin (günde iki kez 40 mg), tolterodin (günde iki kez 2 mg) ile eş zamanlı kullanımı tolterodinin kararlı durum EAA'sını %71 oranında arttırır, fakat aktif 5-hidroksil metabolitinin farmakokinetiğini etkilemez. Bu nedenle doz ayarlaması önerilmemektedir. Ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan (risperidon ve nortriptilin, amitriptilin, imipramin gibi trisiklik antidepresanlar), özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar (flekainid, propafenon ve metoprolol gibi) ile NEXETİN'in eş zamanlı kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar:

Bu belIgne 5v0i7t0rosayçılaı lEılşekmtroanliakrİımnzasKoannuunçuluayraırnınacageölekrtero,ndikuolloarkaksiemtzinalaCnmYıştPır.3DAok'ünmınan khtatptsa:/l/witwikw.atukrktiiyve.igtoevs.tirn/saigilinkd-tiütckk-leebmys ez. adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Spesifik in vivo ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Antikoagülan ve antiplatelet ajanlar:

Farmakodinamik etkileşime dayandırılan kanama riskindeki artış nedeniyle duloksetin ile oral antikoagülanlar veya antiplatelet ajanlar dikkatle kullanılmalıdır. Bunun yanında, varfarin ile tedavi edilen hastalara eş zamanlı duloksetin verildiğinde INR değerinde artış bildirilmiştir. Fakat klinik farmalokoji çalışmalarının bir parçası olarak, sağlıklı gönüllülerde kararlı durum koşulları altında duloksetin ile varfarin kullanımı INR'nin başlangıç değerinde veya R- veya S- varfarinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişime neden olmamıştır.

Diğer ilaçların duloksetin üzerindeki etkisi Antiasit ve Hantagonistleri:

NEXETİN ile alüminyum ve magnezyum içeren antiasitlerin veya famotidinin eş zamanlı

kullanımı, 40 mg oral duloksetin dozu alındıktan sonra duloksetinin emilim hızı ve oranı üzerinde anlamlı bir etkiye neden olmamıştır.

CYP1A2 indükleyiciler:

Popülasyon farmakokinetik çalışmaları analizleri, sigara içerenlerde duloksetin plazma konsantrasyonlarının sigara içmeyenlere oranla %50 daha düşük olduğunu göstermiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir. Doktorun tavsiye ettiği uygun doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelik döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetüsün maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır.

Gebe kadınlarda duloksetin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, duloksetinin üreme toksisitesinin maksimum klinik maruziyete kıyasla sistemik maruziyet düzeylerinde (EAA) daha düşük olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Epidemiyolojik veriler hamilelerde, özellikle gebeliğin geç döneminde, SSRI kullanımının yenidoğanlarda persistan pulmoner hipertansiyon (PPHN) riskini arttırabildiğini düşündürmektedir. SNRI tedavisinin yeni doğanlarda persistan pulmoner hipertansiyon ile ilişkisi araştırılmamış olmasına rağmen, duloksetinin etki mekanizması (serotonin geri alım inhibisyonu) dikkate alındığında bu potansiyel risk göz ardı edilemez.

Diğer serotonerjik ilaçlarda olduğu gibi, annenin yakın dönemde duloksetin kullanımından sonra yeni doğanlarda yoksunluk belirtileri görülebilir. Duloksetinin yoksunluk belirtileri hipotoni, tremor, sinirlilik, beslenme güçlüğü, solunum güçlüğü ve nöbetleri içerebilir. Olguların çoğu doğumda veya doğumdan sonraki birkaç gün içinde meydana gelmiştir.

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Gözlemsel veriler, doğumdan önceki ay içinde duloksetine maruz kalınmasını takiben doğum sonu kanama riskinin arttığına (2 kattan az) dair kanıt sağlamıştır.

Laktasyon dönemi

Çocuklarını emzirmeyen laktasyon dönemindeki 6 hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre duloksetin anne sütüne çok zayıf olarak salgılanmaktadır. Tahmini günlük bebek dozu maternal dozun (mg/kg bazında) yaklaşık %0,14'ü kadardır. (bkz. bölüm 5.2). Bebeklerde duloksetinin güvenliliği bilinmediğinden emzirme sırasında duloksetin kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Duloksetinin erkeklerin fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur ve kadınlar üzerindeki etkisi sadece maternal toksisiteye neden olan dozlarda belirgindir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Duloksetinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında herhangi bir çalışma yapılmamıştır. NEXETİN kullanımı sonucu sedasyon veya baş dönmesi görülebilir. Hastalar sedasyon veya baş dönmesi yaşarlarsa araç ve makine kullanımından kaçınmaları konusunda bilgilendirilmelidirler.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda, duloksetin ile stres üriner inkontinans ve diğer alt idrar yolu hastalıkları için tedavi gören hastalarda en yaygın raporlanan istenmeyen etkiler bulantı, ağız kuruluğu, yorgunluk ve kabızlıktır. 958'si duloksetin ve 955'i plasebo ile tedavi edilen stres üriner inkontinansı bulunan hastalarda yapılan 12 haftalık, plasebo-kontrollü dört klinik çalışmanın analiz verileri, bildirilen istenmeyen etkilerin tedavinin ilk haftasında ortaya çıktığını göstermiştir. Ancak, yaygın görülen istenmeyen etkilerin büyük çoğunluğu hafif ile orta derecede olup, oluştuktan sonraki 30 gün içinde kaybolmuştur (örn. bulantı).

İstenmeyen etkilerin özet tablosu

Tablo 1. spontan raporlama ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkileri vermektedir.

Tablo 1: İstenmeyen etkiler

İstenmeyen yan etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar			Larenjit
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık bozukluğu	Anafilaktik reaksiyon

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Endokrin hastalıkları			Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		İştah azalması	Dehidrasyon	Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir) Hiponatremi SIADH*
Psikiyatrik hastalıklar		Uykusuzluk Ajitasyon Libido azalması Anksiyete Uyku bozukluğu	Bruksizm Oryantasyon bozukluğu Apati Anormal orgazm Anormal rüyalar	İntihar düşüncesi İntihar davranışı Mani Halüsinasyon Saldırganlık ve öfke
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı Baş dönmesi Letarji Somnolans Tremor Parestezi	Asabiyet Dikkat bozukluğu Disguzi Düşük uyku kalitesi	Serotonin sendromu Konvülsiyon Miyoklonus Akatizi Psikomotor huzursuzluk Ekstrapiramidal semptomlar Diskinezi Huzursuz bacak sendromu
Göz hastalıkları		Bulanık görme	Midriyazis Görme bozukluğu Göz kuruluğu	Glokom
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Vertigo	Kulak çınlaması Kulak ağrısı
Kardiyak hastalıklar			Palpitasyon Taşikardi	Supraventriküler aritmi, başlıca atriyal fibrilasyon
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyon Kızarma	Senkop Kan basıncında artış	Hipertansif kriz Ortostatik hipotansiyon Periferal soğukluk
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar			Esneme	Boğazda baskı hissi Epistaksis

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

				akciğer hastalığı Eozinofilik pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı Ağız kuruluğu Konstipasyon	Diyare Karın ağrısı Kusma Dispepsi	Gastrointestinal hemoraji Gastroenterit Stomatit Geğirme Gastrit Disfaji Flatulans Nefes kokusu	Hematokezi Mikroskobik kolit
Hepato-bilier bozukluklar			Hepatit Karaciğer enzimlerinde yükselme (ALT, AST, alkalen fosfataz) Akut karaciğer hasarı	Karaciğer yetmezliği Sarılık
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Terlemede artış	Döküntü Gece terlemesi Ürtiker Kontakt dermatit Soğuk terleme Çürüme eğiliminde artış	Stevens-Johnson sendromu Anjiyonörotik ödem Işığa duyarlılık reaksiyonları	Kutanöz vaskülit
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları			Kas-iskelet ağrısı Kas sertliği Kas spazmı Trismus	Kas çekilmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			İdrar tutukluğu Disüri Noktüri Pollaküri Anormal idrar kokusu	Üriner retansiyon Poliüri İdrar çıkışında azalma
Üreme sistemi ve meme hastalıkları			Jinekolojik hemoraji Menopozal semptomlar	Menstrüel bozukluklar Galaktore Hiperprolaktine mi Postpartum hemoraji
Genel bozukluklarve	Yorgunluk	Asteni	Göğüs ağrısı	Yürüyüş

uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar			Anormal hissetme Soğuk hissetme Susama Keyifsizlik Sıcak hissetme
Araştırmalar			Kilo kaybı Kilo artışı Kan kolesterol artışı Kan kreatin fosfokinaz artışı	Kan potasyum artışı

* SIADH = uygun olmayan antidiüretik hormon sekresyonu sendromu

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımı

Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi, yoksunluk sendromuna yol açabilir. Baş dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi veya özellikle başta elektrik şokuna benzer hisler dahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar gibi), yorgunluk, somnolans, ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusma, tremor, baş ağrısı, miyalji, iritabilite, diyare, hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyonlardır.

Genel olarak, SSRI'lar ve SNRI'lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir ve kişiye özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzun süreli olabilir. Bu nedenle duloksetinle tedaviye gerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali, plasebo ile tedavi edilen hastalardakinden farklı değildi. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında QT, PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.

Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik nöropatik ağrısı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir. HbA1c düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Bu çalışmaların 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de rutin bakım yapılan hastalarda HbA1c de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinle tedavi edilen grupta

%0,3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerinde ve total kolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri rutin bakım yapılan hastalarda hafif bir

Bu belagze a50lm70 asayoıllıdEuleğktturonnuik İgmözsa tKearnmuniuşutyiarr.ınca elektronik olarak imzalanmıştır. nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tek başına duloksetin veya başka ilaçlarla kombinasyonu sonucunda doz aşımı vakaları 5400 mg duloksetin dozu ile bildirilmiştir. Özellikle başka ilaçlarla birlikte kullanıldığında meydana gelen birleşik doz aşımlarında bazı ölümcül olaylar bildirilmiştir; fakat yaklaşık 1000 mg dozda duloksetinin tek başına kullanıldığında da ölümcül olaylar rapor edilmiştir. Doz aşımı belirti ve bulguları (tek başına duloksetin veya diğer ilaçlarla kombinasyonu ile) somnolans, koma, serotonin sendromu, nöbet, kusma ve taşikardiyi kapsar.

Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır, fakat serotonin sendromu görülürse spesifik tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Havayolu açık tutulmalıdır. Semptomatik ve destekleyici önlemler ile birlikte kardiyak ile vital bulgular izlenmelidir. İlacı kısa süre önce almış olan veya semptomatik hastalarda gastrik lavaj uygulanabilir. Duloksetinin gastrointestinal sistemdeki emilimini kısıtlı tutmak için aktif kömür yararlı olabilir. Duloksetin geniş hacim dağılımına sahiptir ve zorlu diürez, hemoperfüzyon ve kan değişimi transfüzyonun yararlı olma olasılığı düşüktür.