5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan hormonal kontraseptifler, Progestagenler ATC kodu: G03AC08

NEXPLANON implant biyolojik olarak parçalanmayan, radyoopak, etonogestrel içeren subdermal kullanılan, steril olarak yüklenmiş implant içeren, tek kullanımlık bir aplikatördür. Etonogestrel, OK olarak yaygın kullanılan bir progestagen olan desogestrelin biyolojik olarak aktif metobolitidir. Yapısal olarak 19-nortestosterondan türemiştir ve hedef organlarda progesteron reseptörlerine yüksek affinite ile bağlanır. Etonogestrelin kontraseptif etkisi esas olarak ovulasyonu baskılaması yoluyla olmaktadır. Ovulasyonlar implant kullanımın ilk iki yılında görülmez ve üçüncü yılda ise sadece seyrek olarak görülür. Ovulasyonun baskılaması yanında, etonogestrel spermatozoa geçişine engel olacak biçimde, servikal mukus değişikliklerine de yol açar.

Klinik çalışmalar 18-40 yaş arasındaki kadınlarda yürütülmüştür. Doğrudan karşılaştırma yapılmamış olsa da, kontraseptif etkililik bilinen kombine OK'lerle karşılaştırılabilir olmuştur. Klinik çalışmalarda 35,057 siklus maruziyeti süresince gebelik görülmemiştir; gözlemlenen Pearl Index 0,00'dır (%95 güven aralığı: 0,00 a€“ 0,14). Ancak, pratikte herhangi bir metodun

%100 etkili kabul edilemeyeceği göz önünde bulundurulmalıdır. Yüksek derecede gebelikten korunma, diğer nedenlerin yanısıra NEXPLANON'un kontraseptif özelliğinin kadın tarafından doz rejimine uyum gerektirmemesi sayesinde elde edilmektedir. Etonogestrelin kontraseptif

etkililiği geri dönüşlüdür, implant çıkarıldıktan sonra normal menstrüel döngü hızla geri döner. Etonogestrel ovulasyonu baskılamakla birlikte, over aktivitesi tamamen baskılanmaz. Ortalama östradiol konsantrasyonu erken foliküler evrede görülen düzeyin üzerinde kalır. İki yıllık bir çalışmada, 44 kullanıcıda kemik mineral yoğunluğu, RİA kullanıcısı 29 kadından oluşan kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, kemik kütlesi üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir. Lipid metabolizmasında klinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir. Progestagen içeren kontraseptiflerin kullanımı, insülin direnci ve glukoz toleransı üzerine etki gösterebilir. Ayrıca klinik çalışmalarda NEXPLANON kullananlarda daha az ağrılı menstural kanama (dismenore) gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

:

Genel özellikler

Emilim:

İmplant yerleştirilmesinden sonra etonogestrel hızla dolaşıma geçer. Ovulasyonu baskılayan konsantrasyonlara 1 gün içinde ulaşılır. Maksimum serum konsantrasyonlarına (472 ve 1270 pikogram/mL arasında) 1-13 gün arasında ulaşılır. İmplantın salım hızı zaman içinde azalır. Sonuç olarak ilk birkaç aydan sonra serum konsantrasyonları hızla azalır. İlk yılın sonunda ortalama konsantrasyon yaklaşık 200 pikogram/mL (150-261 pikogram/mL) ölçülür, üçüncü yılın sonunda yavaşca 156 pikogram/mL (111-202 pikogram/mL) düzeye iner. Serum konsantrasyonlarında gözlenen farklıklar kısmen vücut ağırlığı farklılığına atfedilebilir.

Dağılım:

Etonogestrel, ağırlıklı olarak albümine ve daha az oranda cinsiyet hormonu bağlayan globüline olmak üzere %95,5-99 oranında serum proteinlerine bağlanır. Merkezi ve toplam dağılım hacmi sırasıyla 27 L ve 220 L'dir ve NEXPLANON kullanımı sırasında nadiren değişir.

Biyotransformayon:

Etonogestrel hidroksilasyona ve redüksiyona uğrar. Metabolitleri, sülfatlar ve glukuronidlerle konjuge olur. Hayvan çalışmaları, enterohepatik dolaşımın etonogestrelin progestagenik aktivitesine olasılıkla katkıda bulunmadığını göstermiştir.

Eliminasyon:

Etonogestrelin intravenöz uygulanmasının ardından, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 25 saattir ve serum klerensi yaklaşık 7,5 L/saattir. Klerens ve eliminasyon yarı ömrü, tedavi periyodu boyunca sabit kalır. Etonogestrelin ve serbest steroid ya da konjugat olarak metabolitlerinin atılması, idrar ve feçesle (1,5:1 oranında) olmaktadır. Emziren kadınlarda yerleştirildikten sonra, etonogestrelin ilk dört ay boyunca anne sütündeki süt/ serum oranı 0,44- 0,50'dir. Emziren kadınlarda, bebeğe geçen ortalama etonogestrel miktarı annenin günlük etonogestrel dozunun yaklaşık %0,2'sidir (vücut ağırlığına göre uyarlandığında %2,2). Konsantrasyonlar, zamanla istatistiksel olarak anlamlı ve kademeli olarak azalır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikolojik çalışmalar, uygulama yolundan bağımsız olarak, etonogestrelin hormonal özellikleri temelinde açıklanabilecek olanlar dışında, herhangi bir etki ortaya çıkarmamıştır.