NITINAB 150 mg sert kapsül (112 kapsül) Farmakolojik Özellikler

Nobel İlaç Sanayii ve Tic. Anomim Şirketi

[ 7 February  2023 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan: Protein-tirozin kinaz inhibitörü ATC Kodu: L01EA03

    Etki mekanizması:

    Nilotinib, hem hücre dizilerinde hem de Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde, BCR-ABL onkoproteininin Abl tirozin kinaz aktivitesinin güçlü bir inhibitörüdür. İlaç, ATP bağlanma yerine son derece yüksek bir afinite ile bağlanarak, vahşi-tip BCR-ABL'yi güçlü bir şekilde inhibe etmekte ve BCR-ABL'nin imatinibe karşı dirençli 32/33 mutant formuna karşı etkinlik sağlamaktadır. Bu biyokimyasal etkinliğin bir sonucu olarak, nilotinib KML hastalarından alınan Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde ve hücre dizilerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozu indüklemektedir. KML sıçan modellerinde, nilotinib monoterapi olarak oral uygulamayı takiben tümör yükünü azaltmakta ve sağ kalımı uzatmaktadır.

    Farmakodinamik etkiler

    Nilotinibin, KML tedavisi için önerilen terapötik dozlarda oral uygulamayı takiben elde edilen aralıktaki konsantrasyonlarda inhibe ettiği PDGF, Kit CSF-1R, DDR ve Efrin reseptör kinazları dışında, Src de dahil olmak üzere incelenen diğer protein kinazların çoğuna karşı herhangi bir etkisi yoktur ya da çok küçük bir etkisi vardır (bkz. Tablo 3).

    Tablo 3: Nilotinibin Kinaz Profili (Fosforilasyon ICnM)

    BCR-ABL

    PDGFR

    KIT

    20

    69

    210

    Klinik Çalışmalar:

    Yeni tanı almış kronik faz KML'de klinik çalışmalar

    Sitogenetik olarak doğrulanmış yeni tanı konmuş yetişkin Ph+ KML-KF (kronik faz) hastalarında imatinib karşısında nilotinibin etkililiğini belirlemek üzere 846 yetişkin hastada açık etiketli, çok merkezli, randomize bir Faz III çalışması yürütülmüştür.

    Hastalar altı ay önce tanı almıştır ve hidroksiüre ve/veya anagrelid hariç önceden tedavi görmemişlerdir. Hastalar günde iki kez nilotinib 300 mg (n=282), günde iki kez nilotinib 400

    mg (n=281) veya günde bir kez imatinib 400 mg (n=283) almak üzere 1:1:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon, tanı anındaki Sokal risk skoruna göre katmanlandırılmıştır.

    Başlangıç karakteristikleri üç tedavi kolu arasında dengeli olmuştur. Medyan yaş her iki nilotinib kolunda 47 yıl ve imatinib kolunda 46 yıl olmuş, günde iki kez nilotinib 300 mg, günde iki kez nilotinib 400 mg ve günde bir kez imatinib 400 mg kollarında hastaların sırasıyla %12,8,

    %10,0 ve %12,4'ünün ≥65 yaşında olduğu belirlenmiştir.

    Erkek hastaların sayısı kadın hastalardan biraz daha fazla olmuştur (günde iki kez nilotinib 300 mg, günde iki kez nilotinib 400 mg ve günde bir kez imatinib 400 mg kollarında sırasıyla %56,0,

    %62,3 ve %55,8). Hastaların %60'ından fazlası beyazdır ve tüm hastaların %25'i Asyalıdır.

    Birincil veri analizi zaman noktası 846 hastanın tümünün 12 aylık tedaviyi tamamladığı (ya da daha önce ayrıldığı) zaman olmuştur. Müteakip analizler hastaların 24, 36, 48, 60 ve 72 aylık tedaviyi tamamladığı (ya da daha önce ayrıldığı) zamanları yansıtmaktadır. Tedavide geçen medyan süre nilotinib tedavi kollarında yaklaşık 70 ay ve imatinib grubunda 64 aydır. Kullanılan medyan doz yoğunluğu günde iki kez 300 mg nilotinib için 593 mg/gün, günde iki kez 400 mg nilotinib için 772 mg/gün ve günde bir kez 400 mg imatinib için 400 mg/gün şeklindedir. Bu çalışma devam etmektedir.

    Birincil sonlanım noktası 12. ayda majör moleküler yanıt (MMY) olmuştur. MMY, RQ PCR ile ölçülen uluslararası ölçeğe (IS) göre ≤%0,1 BCR ABL/ABL% şeklinde tanımlanmış olup standardize başlangıç değerinden ≥3 log BCR ABL transkript azalmasına karşılık gelmektedir.

    12. ayda MMY oranı, günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda, günde bir kez 400 mg imatinib grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%44,3 karşısında %22,3, p<0.0001). 12. ayda MMY oranı günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda da, günde bir kez 400 mg imatinib grubu ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuştur (%42,7 karşısında %22,3, p<0.0001).

    3, 6, 9 ve 12. aylarda MMY oranları günde iki kez 300 mg nilotinib grubu için sırasıyla %8,9,

    %33,0, %43,3 ve %44,3, günde iki kez 400 mg nilotinib grubu için sırasıyla %5,0, %29,5%,

    %38,1 ve %42,7 ve günde bir kez 400 mg imatinib için sırasıyla %0,7, %12,0, %18,0 ve %22,3 olmuştur.

    Major moleküler yanıt (MMY)

    Birincil etkinlik değişkeni çalışma ilacına başladıktan sonra 12. ayda MMY olmuştur. Birincil etkinlik değişkeni 12. ayda Major Moleküler Yanıt (MMY) günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda günde bir kez 400 mg imatinib grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur (%44,3 vs %22,3, p<0.0001).

    12, 24, 36, 48, 60 ve 72. ayda MMY oranları Tablo 4'te gösterilmektedir.

    Tablo 4 MMY oranı

    Nilotinib günde iki kez 300 mg n=282

    (%)

    Nilotinib günde iki kez 400 mg n=281

    (%)

    İmatinib günde bir kez 400 mg n=283

    (%)

    12. ayda Major Moleküler Yanıt

    Yanıt için %95 GA

    44,3

    (38,4, 50,3)

    42,7

    (36,8, 48,7)

    22,3

    (17,6, 27,6)

    24. ayda Major Moleküler Yanıt

    Yanıt için % 95 GA

    61,7

    (55,8, 67,4)

    59,1

    (53,1, 64,9)

    37,5

    (31,8, 43,4)

    36. ayda Major Moleküler Yanıt

    Yanıt için % 95 GA

    58,5

    (52,5, 64,3)

    57,3

    (51,3, 63,2)

    38,5

    (32,8, 44,5)

    48. ayda Major Moleküler Yanıt

    Yanıt için % 95 GA

    59,9

    (54,0, 65,7)

    55,2

    (49,1, 61,1)

    43,8

    (38,0, 49,8)

    60. ayda Major Moleküler Yanıt

    Yanıt için % 95 GA

    62,8

    (56,8, 68,4)

    61,2

    (55,2, 66,9)

    49,1

    (43,2, 55,1)

    72. ayda Major Moleküler Yanıt

    Yanıt için % 95 GA

    52,5

    (46,5, 58,4)

    57,7

    (51,6, 63,5)

    41,7

    (35,9, 47,7)

    Şekil 1 Kümülatif MMY insidansı

    Tüm Sokal risk gruplarında (KML hastalarının sağkalımını belirlemede hasta yaşı, dalak büyüklüğü, periferik kanda blast ve trombosit sayısını içeren bir skorlama sistemidir) tüm zaman noktalarındaki MMY oranı iki nilotinib grubunda da imatinib grubundan daha yüksek olmuştur.

    Retrospektif bir analizde, günde iki kez 300 mg nilotinib kullanan hastaların %91'i (234/258) tedavinin 3. ayında ≤%10 BCR-ABL düzeyleri elde ederken, bu oran günde bir kez imatinib

    400 mg kullanan hastalarda %67'dir (176/264). Tedavinin 3. ayında ≤%10 BCR-ABL düzeylerine sahip hastalar, bu moleküler yanıt düzeyini elde etmeyenlere kıyasla 72.ayda daha fazla genel sağkalım göstermiştir (sırasıyla %94,5 karşısında %77,1 [p=0.0005]).

    İlk MMY'ye kadar geçen sürenin Kaplan-Meier analizine göre, farklı zaman noktalarında MMY elde etme olasılığı, hem günde iki kez 300 mg hem de günde iki kez 400 mg nilotinib için, günde bir kez 400 mg imatinib ile karşılaştırıldığında, daha yüksek olmuştur (günde iki kez 300 mg ile günde bir kez 400 mg imatinib arasında HR=2.17 ve katmanlandırılmış log sıra p<0.0001, günde iki kez 400 mg ile günde bir kez 400 mg imatinib arasında HR=1.88 ve katmanlandırılmış log sıra p<0.0001).

    Farklı zaman noktalarında IS ile %≤0,01 ve ≤%0,0032 düzeylerinde moleküler yanıtı olan hastaların oranı Tablo 5'te sunulmakta ve farklı zaman noktalarına göre IS ile %≤0,01 ve

    ≤%0,0032 değerlerinde moleküler yanıtı olan hastaların oranı Şekil 2 ve 3'te gösterilmektedir. IS ile ≤%0,01 ve ≤%0,0032 moleküler yanıt oranları, standardize bir başlangıç değerinden sırasıyla ≥4 ve ≥4.5 log BCR ABL transkriptler azalmasına karşılık gelmektedir.

    Tablo 5 %≤0,01 (4 log azalma) ve ≤%0,0032 (4.5 log azalma) düzeyinde moleküler yanıtı olan hastaların oranları

    Nilotinib günde iki kez 300 mg

    n=282 (%)

    Nilotinib günde iki kez 400 mg

    n=281 (%)

    İmatinib günde bir kez 400 mg

    n=283 (%)

    ≤%0,01

    ≤%0,0032

    ≤%0,01

    ≤%0.0032

    ≤%0,01

    ≤%0,0032

    12 ayda

    11,7

    4,3

    8,5

    4,6

    3,9

    0,4

    24 ayda

    24,5

    12,4

    22,1

    7,8

    10,2

    2,8

    36 ayda

    29,4

    13,8

    23,8

    12,1

    14,1

    8,1

    48 ayda

    33,0

    16,3

    29,9

    17,1

    19,8

    10,2

    60 ayda

    47,9

    32,3

    43,4

    29,5

    31,1

    19,8

    72 ayda

    44,3

    31,2

    45,2

    28,8

    27,2

    18,0

    Şekil 2 ≤%0,01 (4 log azalma) moleküler yanıtın kümülatif insidansı

    Şekil 3 ≤%0,0032 (4.5 log azalma) moleküler yanıtın kümülatif insidansı

    İlk MMY'nin süresine ilişkin Kaplan Meier tahminlerine dayalı olarak, MMY'ye ulaşan hastalar arasında yanıtını 72 ay sürdüren hastaların oranları günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda %92,5 (%95 GA: %88,6 %96,4), günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda %92,2

    (%95 GA: %88,5 %95,9) ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda %88,0 (%95 GA: %83,0

    %93,1) olmuştur.

    Tam sitogenetik yanıt (TSY), değerlendirilen minimum 20 metafaza dayalı olarak kemik iliğinde %0 Ph+ metafazı şeklinde tanımlanır. 12 ay itibariyle en iyi TSY oranı (yanıt veren hastalar olarak 12. ay zaman noktasında veya öncesinde TSY'ye ulaşan hastaları içerir), hem günde iki kez nilotinib 300 mg hem de günde iki kez 400 mg nilotinib için günde bir kez imatinib 400 mg'a kıyasla istatistiksel olarak daha yüksektir.

    24 ay itibariyle TSY oranı (yanıt veren hastalar olarak 24. ay zaman noktasında veya öncesinde TSY'ye ulaşan hastaları içerir), hem günde iki kez 300 mg nilotinib hem de günde iki kez 400 mg nilotinib için günde bir kez 400 mg imatinibe kıyasla istatistiksel olarak daha yüksektir.

    Tablo 6 En iyi TSY oranı

    Nilotinib Günde iki kez 300 mg n=282

    (%)

    Nilotinib Günde iki kez 400 mg n=281

    (%)

    İmatinib Günde bir kez 400 mg n=283

    (%)

    12 ay itibariyle

    Yanıt (%95 GA)

    80,1 (75,0; 84,6)

    77,9 (72,6;

    82,6)

    65,0 (59,2;

    70,6)

    Yanıt yok

    19,9

    22,1

    35,0

    Yanıt oranı için CMH testi p değeri (günde bir kez imatinib 400 mg karşısında)

    <0,0001

    0,0005

    24 ay itibariyle

    Yanıt (%95 GA)

    86,9 (82,4; 90,6)

    84,7 (79,9; 88,7)

    77,0 (71,7; 81,8)

    Yanıt yok

    13,1

    15,3

    23,0

    Yanıt oranı için CMH testi p değeri (günde bir kez imatinib 400 mg karşısında)

    0,0018

    0,0160

    Kaplan-Meier tahminlerine dayalı olarak, TSY'ye ulaşan hastalar arasında yanıtını 72 ay süreyle sürdüren hastaların oranları, günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda %99,1 (%95 GA:

    %97,9-%100), günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda %98,7 (%95 GA: %97,1-%100) ve

    günde bir kez imatinib 400 mg grubunda %97,0 (%95 GA: %94,7-%99,4) şeklindedir.

    Tedavi sırasında akselere faza (AF) veya blast krize (BK) progresyon, randomizasyon tarihinden itibaren akselere faza veya blast krize ilk belgelenen hastalık progresyonuna ya da KML ilişkili ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanmıştır. Tedavi sırasında akselere faza veya blast krize progresyon toplam 17 hastada gözlenmiştir: günde iki kez nilotinib 300 mg'da 2 hasta, günde iki kez nilotinib 400 mg'da 3 hasta ve günde bir kez imatinib 400 mg'da 12 hasta. 72. ayda akselere faza veya blast krize progresyonu olmayan hastaların tahmini oranları sırasıyla %99,3, %98,7 ve %95,2 olmuştur (HR=0.1599 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile günde bir kez imatinib arasında p=0.0059, HR=0.2457 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile günde bir kez imatinib arasında p=0.0185). 2 yıllık analizden sonra tedavide herhangi bir yeni AF/BK' ye progresyon olayı bildirilmemiştir.

    Progresyon kriteri olarak klonal evrilme dahil, veri kesme tarihi itibariyle toplam 25 hasta tedavideyken akselere faza veya blast krize progrese olmuştur (günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 3, günde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 5 ve günde bir kez imatinib 400 mg grubunda 17). 72. ayda klonal evrilme dahil akselere faza veya blast krize progresyonu olmayan hastaların tahmini oranları sırasıyla %98,7, %97,9 ve %93,2 olmuştur (HR=0.1626 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile günde bir kez imatinib arasında p=0.0009, HR=0.2848 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile günde bir kez imatinib arasında p=0.0085).

    Toplam 55 hasta tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden sonrasındaki takip sırasında yaşamını kaybetmiştir (günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 21, günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda 11 ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 23). Bu 55 ölümün 26'sı KML ile ilişkili olmuştur (günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 6, günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda 4 ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 16). 72. ayda tahmini hayatta kalan hasta sayısı sırasıyla %91,6, %95,8 ve %91,4'tür (HR=0,8934 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile imatinib arasında p=0.7085, HR=0.4632 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile imatinib arasında p=0.0314). Olay olarak sadece KML ile ilişkili ölümler göz önünde bulundurulduğunda, 72. ayda tahmini genel sağkalım oranları sırasıyla %97,7, %98,5 ve %93,9 olmuştur (HR=0.3694 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile imatinib arasında p=0.0302, HR=0.2433 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile imatinib arasında p=0.0061).

    Birinci basamak tedavi olarak nilotinib ile tedavi edilmiş ve kalıcı derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

    Açık etiketli, tek kollu bir çalışmada, birinci basamakta ≥ 2 yıl süreyle nilotinib ile tedavi edilip MolecularMD MRDxa„¢ BCR-ABL testi ile ölçüldüğünde MY4.5 elde etmiş olan kronik fazdaki 215 yetişkin Ph+ KML hastası, 52 hafta daha nilotinibe devam edecekleri faza alınmıştır (nilotinib konsolidasyon fazı). 215 hastanın 190'ı (%88,4), konsolidasyon fazı sırasında aşağıdaki kriterler ile tanımlanan kalıcı derin moleküler yanıt elde ettikten sonra Tedavisiz Faza (TFR) girmiştir: