NITINAB 200 mg sert kapsül (112 kapsül) Klinik Özellikler

Nobel İlaç Sanayii ve Tic. Anomim Şirketi

[ 14 February  2023 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    NİTİNAB,

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Tedavi, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

    Pozoloji:

    Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar sürdürülmelidir.

    Bir dozun atlanması durumunda, hasta ilave bir doz almayıp, reçete edilen bir sonraki doz ile devam etmelidir.

    Yeni tanı konmuş Ph+ KML hastalarında:

    NİTİNAB için önerilen doz günde iki kez 300 mg'dır.

    İmatinib tedavisine dirençli veya intolere KF (Kronik Faz) veya AF (Akselere Faz) KML hastalarında;

    NİTİNAB'ın önerilen dozu, günde iki kez 400 mg'dır.

    Günde iki kez 300 mg dozu için (bkz. aşağıda doz ayarlamaları), 150 mg kapsüller mevcuttur.

    Birinci basamak tedavi olarak NİTİNAB ile tedavi edilen ve sürekli derin moleküler yanıt elde

    eden kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif KML hastaları (MY4.5)

    En az 3 yıl süreyle günde iki kez 300 mg dozunda NİTİNAB ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalarında eğer tedavinin kesilmesinden hemen önce en az 1 yıl süreyle derin moleküler yanıt devam etmişse tedavinin kesilmesi düşünülebilir. NİTİNAB tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

    NİTİNAB tedavisinin sonlandırıldığı uygun hastaların BCR-ABL transkript düzeyleri ve diferansiyelli tam kan sayımları bir yıl süreyle her ay, ardından ikinci yılda 6 haftada bir ve sonrasında 12 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri izlemi, Uluslararası Ölçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valide edilmiş olan,en az MY4.5 (BCR- ABL/ABL ≤%0.0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanı testi ile gerçekleştirilmelidir.

    Tedavisiz faz sırasında MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL ≤%0.01 IS) yanıtını kaybeden fakat MMY'ı (MMY=BCR-ABL/ABL ≤%0.1 IS) kaybetmeyen hastalarda BCR-ABL transkript düzeyleri, BCR-ABL düzeyleri MY4 ile MY4.5 arası bir aralığa dönene kadar 2 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL düzeylerinin arka arkaya en az 4 ölçümde MMY ile MY4 arasında korunduğu hastalar orijinal izlem planına geri dönebilir.

    MMY'yi kaybeden hastalar, remisyon kaybının meydana geldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. Nilotinib tedavisi günde iki kez 300 mg veya eğer hastada tedavi kesilmeden önce doz azaltımı yapılmışsa, günde bir kez 400 mg azaltılmış doz düzeyinde yeniden başlatılmalıdır. NİTİNAB tedavisine yeniden başlayan hastalar, MMY tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABL transkript düzeylerini ölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).

    İmatinib tedavisinden sonra NİTİNAB tedavisi sırasında sürekli derin moleküler yanıt elde eden kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif KML hastaları (MY4.5)

    En az 3 yıl süreyle NİTİNAB ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalarında eğer tedavinin kesilmesinden hemen önce en az 1 yıl süreyle derin moleküler yanıt devam etmişse tedavinin kesilmesi düşünülebilir. NİTİNAB tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

    NİTİNAB tedavisinin sonlandırıldığı uygun hastaların BCR-ABL transkript düzeyleri ve diferansiyelli tam kan sayımları bir yıl süreyle her ay, ardından ikinci yılda 6 haftada bir ve sonrasında 12 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri izlemi, Uluslararası Ölçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valide edilmiş olan,en az MY4.5 (BCR- ABL/ABL ≤%0.0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanı testi ile gerçekleştirilmelidir.

    Tedavisiz dönemde doğrulanmış MY4(MY4=BCR-ABL/ABL ≤0.01 %IS) kaybı (MY4 kaybını gösteren en az 4 hafta aralıklı iki ardışık ölçüm) veya majör moleküler yanıt (MMY=BCR-ABL/ABL ≤0.1 %IS) kaybı olan hastalar, remisyonun kaybının meydana geldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. NİTİNAB tedavisine günde iki kez 300 mg ya da 400 mg ile yeniden başlanmalıdır.

    NİTİNAB tedavisine yeniden başlayan hastalar, önceki major moleküler yanıtları ya da MY4 düzeyleri tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABL transkript düzeylerini ölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).

    Doz ayarlamaları ya da dozdeğişiklikleri:

    Temelde yatan lösemi ile ilişkili olmayan hematolojik toksisiteler (nötropeni, trombositopeni) nedeniyle NİTİNAB tedavisinin geçici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Tablo 1).

    Tablo 1: Nötropeni ve Trombositopeni için Doz Ayarlamaları

    Yeni tanı konmuş KML kronik evrede günde iki kez 300 mg'lık dozda

    İmatinib tedavisine dirençli veya intolere kronik Faz KML'de günde iki kez 400 mg'lık dozda

    (ANC)* < 1 x 10 /L

    ve/veya trombosit sayısı

    <50 x 10 /L

    trombosit sayımı >50 x 10 /L ise, önceki dozda, tedaviye yeniden başlanır. (2 haftadan kısa sürede bu değerlere ulaşılırsa aynı dozla tedaviye devam edilir.)

    İmatinib tedavisine dirençli veya intolere akselere Faz KML'de günde iki kez 400 mg'lık dozda

    (ANC)* <0.5 x 10/L

    ve/veya trombosit sayısı

    <10 x 10/L

      Nilotinib tedavisi kesilir ve kan sayımları izlenir.

      4.3. Kontrendikasyonlar

      NİTİNAB, nilotinibe ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

      Nilotinib QT intervalini uzatmaktadır. Nilotinib kullanımı ile ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle NİTİNAB, hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalarda kullanılmamalıdır.

      4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Nilotinib QT intervalini uzatmaktadır. NİTİNAB uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmeli ve tedavisırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir. NİTİNAB tedavisine başlamadan önce bazal EKG, başladıktan sonra 7. günde ve klinik olarak endike olduğu takdirde daha sonra tekrar EKG çekilmesi uygundur.

        Nilotinib alan hastalarda ani ölüm vakaları raporlanmıştır. NİTİNAB hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalarda kullanılmamalıdır.

        Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

        İlaç alınmadan en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1saat herhangi bir gıda tüketilmemelidir.

      QT Uzaması:

      Nilotinibin konsantrasyona bağlı olarak erişkin ve pediatrik hastalarda yüzey EKG'sinde QT aralığı ölçümü ile kardiyak ventriküler repolarizasyonu uzattığı gösterilmiştir.

      Faz III çalışmasında yeni tanı konmuş Ph+ KML kronik faz hastalarında kararlı durumda başlangıca göre ortalama QTcF (Fridericia yöntemi ile düzeltilen QT) aralığı ortalama zamanı günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 6 milisaniye olmuştur. Günde iki kez 300 mg olan önerilen dozda hiçbir hastada mutlak QTcF 480 milisaniye üzerine çıkmamıştır ve torsades de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir.

      İmatinibe karşı dirençli ve intolere, kronik ve akselere faz KML hastalarında gerçekleştirilen Faz II çalışmasında, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavide, kararlı durumda zaman ortalamalı QTcF aralığı açısından başlangıca göre ortalama değişim sırasıyla 5 ve 8 milisaniye olarak ölçülmüştür. >500 msn QTcF değeri bu hastaların <%1'inde gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda hiçbir torsade de pointes epizodu gözlenmemiştir.

      Hastalardakilere benzer maruziyetlerin gözlendiği bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, plasebo kolunun çıkarıldığı ortalama QTcF değişimi başlangıca göre 7 milisaniye (güven aralığı ±4 milisaniye) olarak bulunmuştur. Hiçbir denekte 450 milisaniyenin üzerinde bir QTcF gözlenmemiştir. İlave olarak, çalışma sırasında klinik olarak anlamlı bir aritmi vakası meydana gelmemiştir. Özellikle de, herhangi bir torsades de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir.

      Nilotinib besinlerle ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte yanlış biçimde alındığında QT aralığında anlamlı uzama meydana gelebilir. Bu nedenle, besinlerle birlikte uygulamaktan ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

      Hipokalemi ve hipomagnezemi varlığı, hastaları QT uzamasının görülmesi açısından riske maruz bırakabilir. QT aralığı uzaması hastaları ölümcül sonuç riskine maruz bırakabilir. Tedavi başlanmadan hipokalemi ya da hipomagnezemi varsa düzeltilmelidir ve tedavi boyunca periyodik olarak takip edilmelidir.

      QTc (düzeltilmiş QT) aralığında uzama görülen veya uzama riski olan aşağıdaki hastalarda NİTİNAB kullanılmamalıdır:

      aˆ’ uzun QT sendromu olanlar,

      aˆ’ yakın tarihli miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan angina veya klinik anlamlı bradikardi dahil kontrol edilemeyen veya önemli kardiyak hastalığı olanlar,

      aˆ’ antiaritmik ürünleri veya QT aralığının uzamasına neden olan diğer ürünleri kullananlar.

      QTc aralığının etkilenip etkilenmediğinin yakından takip edilmesi önerilir. NİTİNAB tedavisine başlamadan önce bazal EKG, başladıktan sonra 7. günde ve klinik olarak endike olduğu takdirde daha sonra tekrar EKG çekilmesi uygundur.

      NİTİNAB uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir.

      Miyelosupresyon:

      Nilotinib tedavisinin genellikle trombositopeni, nötropeni ve anemi ile ilişkisi olabilir (Ulusal kanser enstitüsü, Genel toksisite kriteri Derece 3/4). Akselere Faz (AF) KML hastalarında bu durumlar daha sık meydana gelmektedir. Tedavinin ilk 2 ayı süresince 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir ya da klinik olarak endike olduğu şekilde tam kan sayımı yapılmalıdır. Miyelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olup, çoğunlukla tedaviye geçici olarak ara verilerek ya da doz azaltılarak kontrol altına alınmıştır (bkz. bölüm 4.2).

      Ani Ölüm:

      Kalp hastalığı öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan imatinib dirençli veya intolere kronik ve akselere faz KML hastalarında, klinik çalışmalarda NİTİNAB kullanımı ile nadiren (%0.1-1) ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu hastalarda sıklıkla altta yatan maligniteye ek olarak komorbiditelerin de mevcut olduğu görülmüş ve eş zamanlı ilaç kullanımı tespit edilmiştir. Ventriküler repolarizasyon anomalilerinin de katkı sağlayan faktörler olabileceği düşünülmüştür. Yeni tanı konmuş Ph+ KML kronikfazda, Faz III çalışmasında ani ölüm vakası bildirilmemiştir.

      Kardiyovasküler olaylar:

      Kardiyovasküler olaylar yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen randomize bir Faz III nilotinib çalışmasında bildirilmiştir ve pazarlama sonrası raporlarda gözlenmiştir. Klinik çalışmada 60,5 ay medyan tedavi süresiyle 3 / 4. derece kardiyovasküler olaylar şunları kapsamıştır: periferik arter hastalığı (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla %1,4 ve %1,1); iskemik kalp hastalığı (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla %2,2 ve

      %6,1) ve iskemik serebrovasküler olaylar (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla

      hastalara acilen tıbbi yardım almaları söylenmelidir. NİTİNAB tedavisi sırasında hastaların kardiyovasküler durumu değerlendirilmeli ve kardiyovasküler risk faktörleri standart kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve aktif olarak tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

      Hepatit B reaktivasyonu:

      Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır.

      NİTİNAB tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. NİTİNAB ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

      Sürekli derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında özel izlem

      Tedavinin kesilmesi için uygunluk

      Tipik BCR-ABL transkriptleri olan e13a2/b2a2 veya e14a2/b3a2'yi eksprese ettiği doğrulanan uygun hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Hastalar, BCR-ABL'nin nicel tayinine, moleküler yanıtın derinlik değerlendirmesine ve NİTİNAB ile tedavinin kesilmesinden sonra olası bir moleküler remisyon kaybının tespitine olanak verebilecek tipik BCR-ABL transkriptlerine sahip olmalıdır.

      Tedavisi kesilen hastaların izlemi

      Tedavinin kesilmesine uygun hastalarda BCR-ABL transkript düzeylerinin sık izlemi, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL ≤%0.0032 IS) hassasiyet ile moleküler yanıt düzeylerini ölçeceği valide edilmiş olan kantitatif bir tanı testi ile gerçekleştirilmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri, tedavi kesilmeden önce ve kesilme sürecinde değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

      Birinci veya ikinci basamak tedavi olarak nilotinib almış olan hastalarda majör moleküler yanıt kaybının (MMY=BCR-ABL/ABL ≤0.1 %IS) ya da ikinci basamak tedavi olarak nilotinib almış olan hastalarda doğrulanmış MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL ≤0.01 %IS) kaybının (aralarında en az 4 haftanın olduğu arka arkaya iki ölçümün MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL

      ≤%0.01 IS) kaybını göstermesi), meydana geldiği bilinen tarihi izleyen 4 hafta içerisinde tedaviye yeniden başlanması gerekmektedir. Tedavisiz faz sırasında moleküler relaps meydana gelebilir ve uzun süreli veriler henüz hazır değildir. Bu nedenle, olası bir remisyon kaybını belirleyebilmek için BCR-ABL transkript düzeylerinin ve diferansiyelli (lökosit formülü de içeren) tam kan sayımlarının sık izlemiçok önemlidir (bkz. bölüm 4.2). Tedaviye yeniden başlandıktan sonra 3 ay içinde MMY elde edemeyen hastalarda BCR-ABL kinaz bölge mutasyon testinin yapılması gerekir.

      Sıvı tutulumu:

      tutulumuna dair belirtiler ortaya çıkarsa, etiyolojisi değerlendirilmeli ve hasta bu doğrultuda tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

      Laboratuar testleri ve takip:

      Kan Lipidleri:

      Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde total kolesterolde derece 3/4 (genel toksisite) artışlar görülmüştür; öte yandan, günde iki kez 300 mg doz grubunda derece 3/4 artışlara rastlanmamıştır. Lipid profilleri NİTİNAB tedavisi başlatılmadan önce belirlenmeli ve tedavi başlatıldıktan 3 ve 6 ay sonra ve kronik tedavi sırasında en az yılda bir kez değerlendirilmelidir. (bkz. bölüm 4.2). HMG CoA reduktaz inhibitörüne (Lipid düşürücü ajan) ihtiyaç olursa, belirli HMG CoA reduktaz inhibitörleri de CYP3A4 yolağı ile metabolize edildiğinden, tedavi başlatılmadan önce bölüm 4.5'e başvurulmalıdır (Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler)

      Kan glukozu:

      Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %6,9'unda kan glukozunda Derece 3/4 artış ve günde iki kez 300 mg ile tedavi edilen hastaların %7,2'sinde kan glukozunda Derece 3/4 artış gözlenmiştir. Glukoz düzeylerinin NİTİNAB ile tedavi başlatılmadan önce değerlendirilmesi ve tedavi sırasında klinik olarak gerekli olduğu şekilde izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Test bulgularına göre tedaviye karar verilirse, hekimler yerel uygulama standartları ve tedavi kılavuzlarını izlemelidir.

      İlaç Etkileşimleri:

      NİTİNAB'ın güçlü CYP3A4 inhibitörü (bunlarla sınırlı olmamakla birlikte ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) olan ajanlarla bir arada uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.5). Bu ilaçlardan herhangi biriyle tedavi gerekli olduğunda, mümkünse NİTİNAB tedavisine ara verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5). NİTİNAB tedavisine geçici olarak ara verilmesi mümkün değilse, hastanın QT aralığının uzaması açısından yakından izlenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5 ve bölüm 5.2).

      NİTİNAB'ın potent CYP3A4 indükleyicileri olan tıbbi ürünlerle (fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort vb.) eş zamanlı olarak uygulanması, nilotinibe maruziyeti klinik olarak anlamlı bir dereceye kadar düşürebilir. Bu nedenle, NİTİNAB alan hastalarda CYP3A4 indükleme potansiyeli daha düşük olan alternatif terapötik ajanların eş zamanlı kullanımı tercih edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

      Besin Etkisi:

      Nilotinibin biyoyararlanımı gıdalarla artmaktadır. NİTİNAB yemekle birlikte alınmamalıdır ve öğünden en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1 saat herhangi bir gıda tüketilmemelidir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5). Greyfurt suyu ya da CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen diğer besinler hiçbir zaman tüketilmemelidir.

      Karaciğer Yetmezliği:

      Karaciğer yetmezliği nilotinibin farmakokinetiği üzerinde hafif derecede bir etki gösterir. Tek dozluk 200 mg nilotinib uygulaması, hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA değerinde, hepatik fonk siyonuno rmalolanbir kontrolgrubuna karşı sırasıyla %35, %35

      ve %19 artışa neden olmuştur. Nilotinibin öngörülen kararlı durum Cdeğeri sırasıyla %29,

      %18 ve %22 artış göstermiştir. Klinik çalışmalara ALT ve/veya AST düzeyi normal aralığın üst sınırının 2.5 mislinden fazla (ya da hastalığa bağlı ise 5 mislinden fazla) ya da toplam bilirubin düzeyi normal aralığın üst sınırının 1.5 mislinden fazla olan hastalar dahil edilmemiştir. Nilotinib çoğunlukla karaciğer aracılığıyla metabolize edilmektedir. NİTİNAB karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

      Serum Lipaz:

      Serum lipaz düzeylerinde yükselme gözlenmiştir. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Abdominal semptomlarla birlikte izlenen lipaz yükselmesi olgularında doza ara verilmemeli ve pankreatit tanısını dışlamak için uygun tanı yöntemlerine başvurulmalıdır.

      Elektrolit Anormallikleri:

      NİTİNAB uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hipokalemi ve hipomagnezemisi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

      Total Gastrektomi:

      Total gastrektomi geçiren hastalarda nilotinibin biyoyararlanımı azalabilir (bkz. bölüm 5.2). Bu hastaların daha sık takip edilmesi düşünülmelidir

      Tümör Lizis Sendromu:

      Tümör Lizis Sendromunun (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, nilotinib tedavisine başlanmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidratasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavi edilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

      4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      NİTİNAB, eğer klinik endikasyon mevcut ise eritropoietin veya granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi hematopoetik büyüme faktörleri ile kombinasyon halinde verilebilir. Eğer klinik olarak endike ise hidroksiüre veya anagrelid ile verilebilir.

      Nilotinib ağırlıklı olarak karaciğerde metabolize olup CYP3A4'ün oksidatif metabolizmaya katkısı olan başlıca faktör olması beklenir. Nilotinib ayrıca çoklu organ dışa akış pompası P- glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Bu nedenle, sistemik emilen nilotinibin absorpsiyonu ve sonraki eliminasyonu CYP3A4 ve/veya P-gp'yi etkileyen ilaçlar tarafından etkilenebilir.

      Nilotinibin serum konsantrasyonlarını arttırabilecek ilaçlar:

      İmatinib (P-gp ve CYP3A4'ün bir substratı ve moderatörü) ile kombinasyon halinde verilen nilotinib ile yapılan bir Faz I çalışmada her iki ilaç da CYP3A4 ve/veya P-gP üzerinde hafif bir inhibitör etki göstermiştir. Bu iki ilaç eş zamanlı olarak uygulandığında, imatinibin EAA değeri

      %18 - %39, nilotinibin EAA değeri ise %18 - %40'a yükselmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemi olması muhtemel değildir.

      Sağlıklı deneklerde güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulandığında nilotinibin biyoyararlanımı 3 misli artmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin dahil olmakla birlikte bunlarla sınırlı değildir) ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.4). Nilotinibe artmış maruziyet aynı zamanda orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile de

      beklenebilir. CYP3A4 inhibisyonuna yol açmayan ya da minimum düzeyde yol açan alternatif ilaçlarla eşzamanlı tedavi düşünülmelidir.

      Nilotinibin serum konsantrasyonlarını azaltabilecek ilaçlar:

      Potent bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin nilotinib Cdeğerini %64 azaltır ve nilotinib EAA'sını %80 azaltır. Rifampisin ve nilotinib bir arada kullanılmamalıdır.

      CYP3A4 aktivitesini indükleyen ilaçlar nilotinibin metabolizmasını artırmak suretiyle plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. CYP3A4'ü indükleyen ilaçların (örneğin; fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort) eşzamanlı kullanımı nilotinibe olan maruziyeti azaltabilir. CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda, nispeten düşük bir indüksiyon potansiyeline sahip alternatif ajanların kullanımı düşünülmelidir.

      Nilotinibin çözünürlüğü pH'a bağlıdır ve yüksek pH'da daha az çözünür. 5 gün boyunca günde bir kere 40 mg esomeprazol alan sağlıklı gönüllülerde, gastrik pH belirgin biçimde artmış, fakat nilotinibin emilimi sadece orta düzeyde bir düşüş göstermiştir (C'ta %27 düşüş ve EAA

      Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozu famotidinden 10 saat sonra ve 2 saat önce uygulandığında nilotinibin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu nedenle, H2 blokörü ile eşzamanlı kullanım gerekli olduğunda, NİTİNAB dozundan yaklaşık 10 saat önce ve yaklaşık 2 saat sonra uygulanabilir.

      Yukarıda bahsedilen aynı çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozundan 2 saat önce veya sonra bir antiasid uygulaması da (alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit/simetikon) nilotinib farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu nedenle, gerekli olduğunda, NİTİNAB dozundan yaklaşık 2 saat önce veya 2 saat sonra bir antiasid uygulanabilir.

      Sistemik konsantrasyonları nilotinib tarafından değiştirilebilecek ilaçlar:

      Nilotinib CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ve UGT1A1'in in vitro olarak görece güçlü inhibitörü olup, en düşük Ki değeri CYP2C9 içindir (Ki=0.13 mikroM).

      Sensitif bir CYP2C9 substratı olan 25 mg varfarin ile sağlıklı gönüllülerle yürütülen tekdoz ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında 800 mg nilotinib, varfarinin farmakokinetik parametrelerinde ve protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalize oran (INR) ile ölçüldüğünde varfarin farmakodinamiğinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. Kararlı durum verisi bulunmamaktadır. Bu çalışma, varfarin ile nilotinib arasında klinik açıdan anlamlı ilaç-ilaç etkileşiminin varfarinin 25 mg'a kadarki dozlarında daha az olası olduğunu göstermektedir. Kararlı durum verileri bulunmadığından varfarin tedavisine başlandıktan sonra (en az ilk 2 hafta boyunca) varfarin farmakodinamik parametrelerinin (INR ya da PT) kontrolü önerilir.

      KML hastalarında 12 gün süreyle günde iki kez 400 mg dozunda uygulanan nilotinib, oral midazolamın (CYP3A4 substratı) sistemik maruziyetini (EAA ve C) sırasıyla 2,6 kat ve 2,0 kat artırmıştır. Nilotinib orta kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörüdür. Bunun sonucu olarak, temelde CYP3A4 ile metabolize olan diğer ilaçların (örn. belirli HMG- CoA redüktaz inhibitörleri) sistemik maruziyeti, nilotinib ile bir arada uygulamada artabilir. CYP3A4 substratları olan ve dar terapötik indekse sahip ilaçlar (bunlarla sınırlıolmamakla birlikte alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus ve takrolimus dahil) nilotinib ile bir arada uygulandığında uygun izlemvedozayarlamasıgerekliolabilir.

      Anti-aritmik ilaçlar ve QT uzamasına neden olabilecek diğer ilaçlar:

      Nilotinib; amiodaron, disopiramid, prokainamid, kinidin ve sotatol gibi anti-aritmik tıbbi ürünleri kullanan hastalar dahil QT aralığı uzaması görülmüş veya bu durumun gelişebileceği hastalarda ve klorokin, halofantrin, klaritromisin, haloperidol, metadon ve moksifloksasin gibi QT uzamasına yol açabilecek diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalardadikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

      Besin Etkileşimleri:

      Nilotinibin emilimi, yemekle birlikte alındığında artarak, daha yüksek bir serum konsantrasyonuna yol açmaktadır (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.4 ve bölüm 5.2). Greyfurt suyu ya da CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen diğer besinler tüketilmemelidir.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

      Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

      Pediyatrik popülasyon:

      Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

      4.6. Gebelik ve laktasyon

      Gebelik kategorisi D'dir.

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

      Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, NİTİNAB tedavisi sırasında ve bitiminden 2 hafta sonrasına kadar çok etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir.

      Gebelik dönemi

      Nilotinibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. NİTİNAB gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. NİTİNAB, kadının klinik durumu nilotinib ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılırsa, hasta fetüs için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

      Eğer nilotinib ile tedavi edilmekte olan bir hasta gebelik düşünüyorsa, Bölüm 4.2 ve 4.4'te tarif edilen tedavinin kesilmesine uygunluk kriterlerine dayalı olarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Tedavisiz remisyon (TFR) denenirken hastalarda gebeliklere ilişkin sınırlı miktarda veri mevcuttur. Eğer TFR fazında gebelik planlanıyorsa hasta, gebelik sırasında NİTİNAB tedavisine olası bir yeniden başlama gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

      Laktasyon dönemi

      Nilotinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler, nilotinibin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Yeni doğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamadığından, NİTİNAB tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 2 hafta boyunca kadınların emzirmemesi gerekir.

      Üreme yeteneği /Fertilite

      Hayvan çalışmaları erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

      4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

      Nilotinibin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkiye sahiptir. Baş dönmesi, yorgunluk, görme bozukluğu ya da güvenli taşıt kullanma ya da makine kullanma yeteneği üzerinde potansiyel bir etkiye sahip diğer istenmeyen yan etkiler yaşayan hastalar, bu yan etkiler devam ettiği sürece bu aktiviteleri gerçekleştirmemelidir (bkz. bölüm 4.8).

      4.8. İstenmeyen etkiler

      Güvenlilik profilinin özeti

      Aşağıda tarif edilen veriler, önerilen günde 300 mg dozunda tedavi edilen yeni tanı almış kronik fazdaki Ph+ KML'li hastalardaki randomize bir Faz III çalışmadan (n=279) ve önerilen günde 400 mg dozunda tedavi edilen imatinibe dirençli veya toleranssız kronik (n=321) ve akselere (n=137) fazlarda KML hastalarındaki açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmadan toplam 737 hastada nilotinibe maruziyeti yansıtmaktadır. Ayrıca iki nilotinib tedavisi kesme çalışmasına ait veriler de sunulmaktadır.

      Yeni tanı almış kronik fazdaki KML'li yetişkin hastalar

      Medyan maruziyet süresi 60,5 aydır (aralık 0.1-70,8 ay).

      En sık görülen (≥ %10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar döküntü, kaşıntı, baş ağrısı, bulantı, yorgunluk, saç dökülmesi, miyalji ve üst karın ağrısı olmuştur. Bu advers reaksiyonların çoğunun hafif ile orta arası şiddette olduğu görülmüştür. Kabızlık, deri kuruluğu, asteni, kas spazmları, ishal, artralji, karın ağrısı, kusma ve periferik ödem daha düşük bir sıklıkla görülmüş (<%10 ve ≥%5), hafif ila orta şiddette olmuş, kontrol edilebilir olduğu belirlenmiş ve genellikle dozun azaltılmasını gerektirmemiştir.

      Tedavi kaynaklı hematolojik toksisiteler miyelosupresyonu içermektedir: trombositopeni (%18), nötropeni (%15) ve anemi (%8). Biyokimyasal advers ilaç reaksiyonları alanin aminotransferaz artışı (%24), hiperbilirubinemi (%16), aspartat aminotransferaz artışı (%12), lipaz artışı (%11), kan bilirubin düzeyinde artış (%10), hiperglisemi (%4), hiperkolesterolemi (%3) ve hipertrigliseridemiyi (<%1) içermektedir. Plevral ve perikardiyal efüzyonlar, nedensellik ilişkisine bakılmaksızın, günde iki kez nilotinib 300 mg alan hastaların sırasıyla %2 ve <%1'inde görülmüştür. Gastrointestinal hemoraji, yine nedensellik ilişkisine bakılmaksızın, bu hastaların %3'ünde bildirilmiştir.

      Ortalama zamana göre averajı alınmış kararlı durum QTcF aralığı bakımından başlangıca göre değişiklik 6 milisaniye bulunmuştur. Hiçbir hastada, çalışma tıbbi ürünü ile tedavi sırasında mutlak QTcF >500 milisaniye değeri söz konusu olmamıştır. QTcF değerinde başlangıca göre

      60 milisaniyeyi aşan artış, çalışma tıbbi ürünü ile tedavi sırasında hastaların <%1'inde gözlenmiştir. Hiçbir ani ölüm ya da torsade de pointes (geçici veya kalıcı) epizodu gözlenmemiştir. Tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortalama sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) değerinde başlangıç değerinden bir düşüş gözlenmemiştir. Hiçbir hastada tedavi sırasında <%45 LVEF değeri ya da LVEF değerinde %15'ten fazla bir mutlak azalma olmamıştır.

      Advers ilaç reaksiyonları nedeniyle tedaviden ayrılma, hastaların %10'unda gözlenmiştir.

      İmatinibe dirençli veya toleranssız kronik faz ve akselere fazdaki KML'li yetişkin hastalarda

      Aşağıda tarif edilen veriler, önerilen günde 400 mg dozunda tedavi edilen imatinibe dirençli veya toleranssız kronik (n=321) ve akselere (n=137) fazlarda KML hastalarındaki açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmada 458 hastada nilotinibe maruziyeti yansıtmaktadır.

      En sık görülen (≥ %10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar döküntü, kaşıntı, bulantı, yorgunluk, baş ağrısı, kusma, miyalji, kabızlık ve ishal olmuştur. Bu advers reaksiyonların çoğunun hafif ile orta arası şiddette olduğu görülmüştür. Saç dökülmesi, kas spazmları, iştah azalması, artralji, karın ağrısı, kemik ağrısı, periferik ödem, asteni, üst karın ağrısı, deri kuruluğu, eritem ve ekstremitede ağrı daha düşük bir sıklıkla gözlenmiş (<%10 ve ≥%5) ve hafif ila orta şiddette (Derece 1 veya 2) olduğu görülmüştür. Advers ilaç reaksiyonları nedeniyle tedaviden ayrılma, kronik faz hastalarının %16'sında ve akselere faz hastaların %10'unda gözlenmiştir.

      Tedavi kaynaklı hematolojik toksisiteler miyelosupresyonu içermektedir: trombositopeni (%31), nötropeni (%17) ve anemi (%14). Nilotinib alan hastaların <%1'inde plevral ve perikardiyal efüzyonların yanı sıra sıvı tutulumunun komplikasyonları görülmüştür. Hastaların <%1'inde kalp yetmezliği gözlenmiştir. Gastrointestinal ve CNS hemoraji hastaların sırasıyla %1 ve <%1'inde bildirilmiştir.

      500 milisaniyeyi aşan QTcF hastaların <%1'inde gözlenmiştir. Herhangi bir torsade de pointes (geçici veya kalıcı) epizodu gözlenmemiştir.

      En sık bildirilen yan etkiler:

      Tüm nilotinib klinik çalışmalarında hastaların en az %5'inde bildirilen ve hematolojik olmayan advers ilaç reaksiyonları (laboratuvar anormallikleri dışında), aşağıda verilmektedir:

      Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına ve her bir sıklık grubu içindeki advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetlerine göre sıralanmıştır. Ayrıca her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisinde aşağıdaki (CIOMS III) dönüşüm temel alınmaktadır:

      Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

      Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

      Yeni tanı almış KML-KF (Günde iki kez 300 mg, n=279, 60 aylık analiz)

      Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

      Yaygın: İştah azalması*

      *Tercihli terim anoreksiyi de içerir.

      Sinir sistemi hastalıkları:

      Çok yaygın: Baş ağrısı

      Gastrointestinal hastalıklar:

      Çok yaygın: Bulantı, üst abdominal ağrı

      Yaygın: Kabızlık, ishal, kusma, abdominal ağrı, dispepsi

      Çok yaygın: Döküntü, kaşıntı, alopesi

      Yaygın: Kuru cilt, eritem

      Kas-iskelet bozukluklar ve bağdoku ve kemik hastalıkları:

      Çok yaygın: Miyalji

      Yaygın: Kas spazmları, artralji, kemik ağrısı, ekstremite ağrısı

      Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

      Çok yaygın: Yorgunluk

      Yaygın: Asteni, periferik ödem

      İmatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen KML-KF ve KML-AF (Günde iki kez 400 mg, n=458, 24 aylık analiz)

      Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

      Yaygın: İştah azalması*

      *Tercihli terim anoreksiyi de içerir.

      Sinir sistemi hastalıkları:

      Çok yaygın: Baş ağrısı

      Gastrointestinal hastalıklar:

      Çok yaygın: Bulantı, kabızlık, ishal, kusma

      Yaygın: Üst abdominal ağrı, abdominal ağrı, dispepsi

      Deri ve deri altı doku hastalıkları:

      Çok yaygın: Döküntü, kaşıntı

      Yaygın: Alopesi, kuru cilt, eritem

      Kasa€“iskelet bozukluklar ve bağdoku ve kemik hastalıkları:

      Çok yaygın: Miyalji

      Yaygın: Kas spazmları, artralji, kemik ağrısı, ekstremite ağrısı

      Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

      Çok yaygın: Yorgunluk

      Yaygın: Asteni, periferik ödem

      Klinik çalışmalardan elde edilen ilave veriler

      Aşağıdaki advers ilaç olayları, nilotinib ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalarda %5'ten düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor kategorisindedir). Yukarıya dahil edilmeyen, laboratuvar bulguları kapsamındaki çok yaygın advers olaylar (≥1/10) aşağıda a€œlaboratuvar bulgularıa€ başlığı altında verilmektedir.

      Bu advers reaksiyonlar, klinik anlamlılığa dayalı olarak dahil edilmiş ve her bir kategoride azalan bir ciddiyet sırasına göre listelenmiştir; bunlar iki klinik çalışmadan alınmıştır: 1. Yeni tanı almış Ph+ KML-KF 60 aylık analiz ve 2. Dirençli veya intolere Ph+ KML-KF ve KML- AF 24 aylık analiz.

      Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

      Yaygın: Folikülit, üst solunum yolu enfeksiyonu (farenjit, nazofarenjit ve rinit dahil)

      Yaygın olmayan: Pnömoni, üriner sistem enfeksiyonu, gastroenterit, bronşit, herpes virus enfeksiyonu, kandidiyazis (oral kandidiyazis dahil)

      Bilinmiyor: Sepsis, subkutan apse, anal abse, çıban, tinea pedis, hepatit B reaktivasyonu.

      Kist ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

      Yaygın: Deri papilloması

      Bilinmiyor: Oral papilloma, paraproteinemi

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları

      Yaygın: Eozinofili, lökopeni, ateşli nötropeni, lenfopeni, pansitopeni Yaygın olmayan: Trombositemi, lökositoz

      Bağışıklık sistemi hastalıkları:

      Bilinmiyor: Hipersensitivite

      Endokrin hastalıkları

      Yaygın olmayan: Hipertiroidizm, hipotiroidizm Bilinmiyor: Sekonder hiperparatiroidizm, tiroidit

      Metabolizma ve beslenme hastalıkları

      Çok yaygın: Hipofosfatemi (kan fosfor seviyesi düşüşü dahil)

      Yaygın: Elektrolit dengesizliği (hiperkalemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hiponatremi, hipokalsemi, hiperkalsemi, hiperfosfatemiyi içerir), diabetes mellitus, hiperglisemi, hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi

      Yaygın olmayan: Gut, dehidratasyon, iştahta artış, dislipidemi Bilinmiyor: Hiperürisemi, hipoglisemi

      Psikiyatrik hastalıklar

      Yaygın: Depresyon, uykusuzluk, anksiyete

      Bilinmiyor: Konfüzyon durumu, dezoryantasyon, amnezi, disföri

      Sinir sistemi hastalıkları

      Yaygın: Baş dönmesi, hipoestezi, parestezi, periferik nöropati

      Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama, iskemik inme, geçici iskemik atak, serebral enfeksiyon, bilinç kaybı (senkop dahil), migren, tremor, dikkat bozukluğu, hiperastezi

      Bilinmiyor: Serebrovasküler olay, baziler arter stenozu, beyin ödemi, optik nörit, huzursuz bacak sendromu, disastezi, letarji

      Göz hastalıkları

      Yaygın: Göz kaşıntısı, konjonktivit, gözde kuruma (kseroftalmi dahil), periorbital ödem,göz hemorajisi

      Yaygın olmayan: Hiperemi (skleral, konjunktival, okular), göz kapağı ödemi, fotopsi, konjuktival kanama, görme bozukluğu, bulanık görme, azalmış görme keskinliği, göz tahrişi, Bilinmiyor: Periorbital ödem, blefarit, göz ağrısı, koriyoretinopati, allerjik konjonktivit, oküler yüzey hastalığı, diplopi, göz şişliği, papilloödem, fotofobi

      Kulak ve iç kulak hastalıkları

      Yaygın: Vertigo

      Yaygın olmayan: İşitme bozukluğu, kulak ağrısı, kulak çınlaması

      Kardiyak hastalıklar

      Yaygın: Angina pektoris, aritmi (atriyoventriküler blok, taşikardi, atriyal fibrilasyon, ventriküler ekstrasistoller, bradikardiyi içerir), elektrokardiyogramda QT uzaması, çarpıntı Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği, siyanoz, miyokard infarktüsü, koroner arter hastalığı, kardiyak üfürüm, perikardiyal efüzyon

      Bilinmiyor: Ejeksiyon fraksiyonunda azalma, perikardit, ventriküler fonksiyon bozukluğu

      Vasküler hastalıklar

      Yaygın: Hipertansiyon, al basması, periferik arter stenozu

      Yaygın olmayan: Hipertansif kriz, tıkayıcı periferik arter hastalığı, aralıklı kladikasyon, arteryel stenozlu uzuv, hematom, arterioskleroz

      Bilinmiyor: Hemorajik şok, hipotansiyon, tromboz

      Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

      Yaygın: Dispne, eforlu dispne, epistaksis, öksürük, disfoni

      Yaygın olmayan: Pulmoner ödem, plevral efüzyon, interstisyel akciğer hastalığı, plevra ağrısı, yutak-gırtlak ağrısı, plörezi, boğaz tahrişi

      Bilinmiyor: Pulmoner hipertansiyon, hırıltı, orofaringeal ağrı

      Gastrointestinal hastalıklar

      Yaygın: Pankreatit, karında rahatsızlık, karında şişkinlik, hazımsızlık, gaz, disguzi

      Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastroözofageal reflü, melena, ağız ülserasyonu, stomatit, ağız kuruluğu, özofajiyal ağrı, dişlerde hassasiyet, gastrit

      Bilinmiyor: Gastrik ülser, gastrointestinal ülser perforasyonu, enterokolit, retroperitoneal kanama, hematemez, ülseratif özofajit, subileus (barsak tıkanıklığı), hemoroidler, hiatus hernisi, rektal kanama, diş eti iltihabı

      Hepato-biliyer hastalıklar

      Çok yaygın: Hiperbilirubinemi (kan bilirubin değerlerinde artış dahil) Yaygın: Hepatik fonksiyon anormalliği

      Yaygın olmayan: Toksik hepatit, hepatotoksisite, sarılık Bilinmiyor: Kolestazis, hepatomegali

      Deri ve deri altı doku hastalıkları

      Yaygın: Gece terlemeleri, hiperhidroz, egzema, ürtiker, dermatit (alerjik, eksfolyatif ve akneli), kontüzyon, akne

      Yaygın olmayan: Eksfolyatif döküntü, ekimoz, yüzde şişme, ilaç döküntüsü, deri ağrısı Bilinmiyor: Eritema multiforme, eritema nodosum, deri ülseri, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, peteşi, fotosensitivite, blister, dermal kist, sebasöz hiperplazi, deri atrofisi, deride renk değişikliği, deride eksfoliasyon, deride hiperpigmentasyon, derihipertrofisi, hiperkeratoz, psoriyazis

      Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

      Yaygın: Kas-iskelet göğüs ağrısı, sırt ağrısı, kas-iskelet ağrısı, boyun ağrısı, vücudun yan tarafında ağrı, kas zayıflığı

      Yaygın olmayan: Kas-iskelet sertliği, eklemde şişkinlik Bilinmiyor: Artrit

      Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

      Yaygın: Pollakiüri

      Yaygın olmayan: Dizüri, idrar sıkışması, noktüri

      Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, hematüri, üriner enkontinans, kromatüri

      Üreme sistemi ve meme hastalıkları

      Yaygın olmayan: Meme ağrısı, erektil fonksiyon bozukluğu, jinekomasti Bilinmiyor: Memede indurasyon, menoraji, meme başında şişlik

      Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

      Yaygın: Pireksi, göğüs ağrısı (kardiyak olmayan göğüs ağrısı dahil), ağrı, halsizlik, göğüste sıkıntı

      Yaygın olmayan: Grip benzeri hastalık, titremeler, yüzde ödem, yerçekimine bağlı ödem, vücut sıcaklığında hissedilen değişiklikler (sıcak hissetme ve soğuk hissetme dahil)

      Bilinmiyor: Lokalize ödem

      Laboratuvar bulguları

      Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde artış, aspartat aminotransferaz düzeylerinde artış, lipaz düzeylerinde artış, lipoprotein kolesterol düzeyinde artış (düşük yoğunluklu ve yüksek yoğunluklu dahil), total kolesterol düzeyinde artış, kan trigliseritleri düzeyinde artış.

      Yaygın: Hemoglobin düzeyinde düşüş, kan amilaz düzeyinde artış, kan alkalen fosfataz düzeyinde artış, gama-glutamiltransferaz düzeyinde artış, kan kreatinin fosfokinaz düzeyinde artış, vücut ağırlığında artış, vücut ağırlığında düşüş, azalmış globülinler, kan insülin düzeyinde artış.

      Yaygın olmayan: Kan laktat dehidrojenaz düzeyinde artış, kan üre düzeyinde artış, kan glukoz düzeylerinde azalma

      Bilinmiyor: Troponin düzeyinde artış, kanda konjuge olmayan bilirubin düzeyinde artış, kan insulin düzeyinde azalma, insulin C-peptid düzeyinde azalma, kanda paratiroit hormon artışı

      Rutin hematolojik veya biyokimya laboratuvar değerlerinde klinik anlama sahip ya da şiddetli anormallikler Tablo 2'de sunulmaktadır.

      Tablo 2 Derece 3-4 laboratuvar anormallikleri *

      Yeni tanı almış KML-KF

      Günde iki kez 300 mg

      İmatinibe dirençli veya imatinibitolere edemeyen KML-KF ve KML-AF Günde iki kez 400 mg

      n=279 (%)

      KML-KF n=321 (%)

      KML-AF n=137 (%)

      Hematolojik parametreler

      Miyelosüpresyon

      - Nötropeni

      12

      31

      42

      - Trombositopeni

      10

      30

      42

      - Anemi

      4

      11

      27

      Biyokimyasal

      -Kreatinindüzeyindeartış

      - Lipaz düzeyinde artış

      9

      18

      18

      - SGOT (AST) düzeyinde artış

      1

      3

      2

      - SGPT (ALT) düzeyinde artış

      4

      4

      4

      - Hipofosfatemi

      8

      17

      15

      - Bilirubin (total) düzeyinde artış

      4

      7

      9

      - Glukoz düzeyinde artış

      7

      12

      6

      - Kolesterol (total) düzeyinde artış

      0

      **

      **

      - Trigliseritler düzeyinde artış 0

      0

      **

      **

      * Tek ondalık haneli yüzdeler kullanılmış ve bu tabloda tam sayıya yuvarlanarak sunulmuştur.

      ** Toplanmayan parametreler

      Sürekli derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

      Tedavisiz remisyon (TFR) denemesi çerçevesinde NİTİNAB tedavisinin kesilmesindensonra hastalar, tedavinin kesilmesi öncesi ile karşılaştırıldığında daha sık miyalji, ekstremite ağrısı, artralji, kemik ağrısı, spinal ağrı veya kas-iskelet ağrısı gibi kas-iskeletsemptomları yaşayabilir.

      Yeni tanı almış kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarındaki (N=190) bir Faz II klinik çalışmada kas-iskelet semptomları, nilotinibin kesilmesini takip eden bir yıl içinde %24,7 oranında bildirilirken bu oran nilotinib tedavisi sırasında bir önceki yılda %16,3 olmuştur.

      Nilotinib tedavisi görmekte olan ve önceden imatinib ile tedavi edilmiş yetişkin Ph+ KML hastalarındaki (N=126) bir Faz II klinik çalışmada, hastaların %14,3'ünde nilotinib tedavisinde önceki bir yıl içinde, %42,1'inde ise tedavinin kesilmesini izleyen bir yıl içinde kas-iskelet semptomları bildirilmiştir.

      Seçili advers reaksiyonların tanımlanması

      Ani ölüm

      Kalp hastalığı tıbbi öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan imatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen kronik ve akselere faz KML hastalarında gerçekleştirilen klinik çalışmalarda ve/veya erken erişim programlarında Nilotinib kullanımı ile yaygın olmayan sıklıkta (%0,1-1) ani ölüm vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

      Hepatit B reaktivasyonu

      BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

      Spontan vaka bildirimleri ve literatür vakalarından elde edilen advers etkiler (sıklığı bilinmeyen)

      Pazarlama sonrası deneyim, spontan vaka bildirimleri, literatür vakaları, genişletilmiş erişim programları ve global ruhsatlandırma çalışmaları dışındaki klinik çalışmalardan aşağıdaki

      advers reaksiyonlar elde

      popülasyondan bildirilmiş olduğundan, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde hesaplamak ya da nilotinib maruziyeti ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün olmamaktadır.

      Seyrek: Nilotinib ile tedavi edilen vakalarda tümör lizis sendromu vakaları bildirilmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

      Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

      4.9. Doz aşımı ve tedavisi

      Nilotinible, belirtilmeyen sayıda nilotinib kapsülün alkol veya diğer ilaçlarla birlikte içildiği kasıtlı doz aşımına ilişkin münferit raporlar alınmıştır. Advers olaylar nötropeni, kusma ve sersemlik olmuştur. EKG değişiklikleri veya hepatoksisite bildirilmemiştir. Bildirilen sonuçlar olayların reversibl olduğu yönündedir.

      Doz aşımı durumunda, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.