4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Supraventriküler taşiaritmiler.

Şüphelenilen veya tanısı konmuş miyokard enfarktüsünde ağrı, taşiaritmi ve miyokard iskemisinin profilaksi ve tedavisinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Supraventriküler taşiaritmi:

İlk başta, 5 mg'a (= 5 ml) kadar metoprolol dakikada 1-2 mg hızında intravenöz yoldan uygulanır. Bu uygulama, tatmin edici bir yanıt alınana kadar 5'er dakikalık aralıklarla tekrarlanabilir. Toplam 10-15 mg'lık bir doz genellikle yeterli olmaktadır (10-15 ml). Önerilen maksimum intravenöz doz 20 mg'dır (=20 ml).

Şüphelenilen ya da tanısı konmuş miyokard enfarktüsünde ağrı, taşiaritmi ve miyokard

iskemisinin profilaksi ve tedavisinde:

Akut: İntravenöz yoldan 5 mg (= 5 ml) uygulanır. Doz, her 2 dakikada bir tekrarlanabilir, maksimum doz 15 mg'dır (=15 ml). Son enjeksiyondan 15 dakika sonra oral yoldan 6 saatte bir 50 mg metoprolol tartarat tableti verilir ve 48 saat boyunca devam edilir. Tedaviye metoprolol tablet formülasyonları ile oral yoldan devam edilmelidir.

Tedaviye ne zaman başlanmaması gerektiği ile ilgili bilgiler için Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4.

Uygulama şekli:

NORMOLOL intravenöz yolla uygulanır.

NORMOLOL'ün parenteral uygulaması, kan basıncı ve EKG ölçümlerinin yapılabileceği ve resüsitasyon için gerekli işlemlerin yapılabileceği yerlerde, uygun personelin denetiminde yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Eliminasyon hızı böbrek fonksiyonlarından anlamlı derecede etkilenmediği için böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Metoprolol genellikle, karaciğer sirozu olan hastalara ve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara aynı dozda verilir. Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu belirtileri olan hastalarda (örneğin şant ameliyatı geçirmiş hastalarda) dozun azaltılması dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda NORMOLOL tedavisi ile ilgili deneyim sınırlıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

-Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine veya diğer beta

blokörlere aşırı duyarlılık

-Kardiyojenik şok

-Hasta sinüs sendromu (kalıcı bir pacemaker bulunmadığı sürece)

-İkinci ya da üçüncü derece atriyoventriküler blok.

-Unstabil, dekompanse kalp yetmezliği olan hastalarda (pulmoner ödem, hipoperfüzyon veya hipotansiyon)

-Beta reseptör agonistleri ile sürekli ya da intermitent inotropik tedavi olan hastalar

-Bradikardi (<45 kalp atım hızı/dk)

-Hipotansiyon

-Şiddetli periferik arteriyel dolaşım bozukluğu

-Metoprolol, şüpheli akut miyokard infarktüsünün bradikardi (<45 kalp atım hızı/dk), birinci derece kalp bloğu (P-Q aralığı >0.24 saniye) veya <100 mmHg sistolik kan basıncı ve/veya şiddetli kalp yetmezliği ile komplike olduğu durumlarda da kontrendikedir.

-Tedavi edilmemiş feokromositoma

-Metabolik asidoz

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şüphelenilen ya da tanısı konmuş kalp yetmezliği nedeniyle metoprolol tedavisine başlanan hastaların hemodinamik durumu 5 mg'lık üç intravenöz dozun her birinden sonra yakından izlenmelidir. Kalp atış hızı <40 atış/dakika, sistolik kan basıncı <90 mmHg ve P-Q aralığı >0.26 saniye ise veya dispnede ağırlaşma ya da soğuk terleme durumunda ikinci veya üçüncü doz verilmemelidir

NORMOLOL , diğer beta-blokörlerde olduğu gibi:

Oral tedavi sırasında ani olarak kesilmemelidir. Mümkün olan durumlarda, NORMOLOL 10 a€“ 14 günlük bir süre boyunca kademeli olarak kesilmeli, son 6 günde günlük 25 mg olacak şekilde azalan dozlarla uygulanmalıdır. İlacın kesilmesi sırasında hastalar, özellikle de bilinen iskemik kalp hastalığı olanlar yakın gözetim altında tutulmalıdır. Beta blokajının kesilmesi sırasında, ani ölüm dahil olmak üzere koroner olaylara dair risk artabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metoprolol, sitokrom P450 izoenzimi CYP2D6'nın metabolik bir substratıdır. Enzim indükleyici ve enzim inhibe edici maddeler olarak etki gösteren ilaçlar metoprololün plazma düzeyi üzerinde etki gösterebilir. Enzim indükleyici ajanlar (örn. Rifampisin, barbitüratlar) NORMOLOL'un plazma konsantrasyonlarını düşürebilir, enzim inhibitörleri (örn. simetidin, propafenon, ritonavir, amiodaron, alkol ve hidralazin) ise plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir.

Metoprolol verapamil ve diltiazem tipi kalsiyum antagonistleri ile birlikte verildiğinde negatif inotropik ve kronotropik etkilerde artış olabilir. Beta-blokörler ile tedavi edilen hastalara verapamil tipi kalsiyum antagonistleri intravenöz yolla verilmemelidir.

Beta-blokörler antiaritmik ajanların (kinidin tipi ve amiodaron) negatif inotropik ve negatif dromotropik etkisini artırabilir.

İnhalasyon anestezikler, beta-blokör tedavisi gören hastalarda kardiyodepresan etkiyi güçlendirebilir.

İndometasin ve diğer prostaglandin sentetaz inhibe edici ilaçlar ile birlikte tedavi beta- blokörlerin antihipertansif etkisini azaltabilir.

Metoprololün ve diğer antihipertansif ilaçların kan basıncı üzerindeki etkileri genellikle

aditiftir. Trisiklik antidepresanlar, barbitüratlar ve fenotiyazinler gibi diğer antihipertansif ilaçlar ile veya kan basıncını düşürebilen ilaçlar ile kombinasyon halinde kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Ancak antihipertansif ilaç kombinasyonları sıklıkla hipertansiyon kontrolünde iyileşme sağlayabilmektedir.

Beta blokörler ile ilişkili dijital glikosidler, atrioventriküler iletim zamanını artırabilir veya

bradikardiye neden olabilir.

Beta-blokaj uygulanan hastalara adrenalin (epinefrin) uygulanması kan basıncının yükselmesine ve bradikardiye neden olabilir; ama beta1-selektif ilaçlarda bu durumun meydana gelme olasılığı daha düşüktür.

NORMOLOL normal terapötik dozlarda sempatomimetik ajanların beta1 etkilerini antagonize eder, ama beta2-agonistlerin bronkodilatatör etkileri üzerinde küçük bir etki göstermesi beklenir.

Metoprolol, lidokainin eliminasyonunu bozabilir.

Diğer beta-blokörlerde olduğu gibi, nifedipin gibi dihidropiridinlerle eşzamanlı tedavi hipotansiyon riskini arttırabilir ve latent kardiyak yetmezliği olan hastalarda kalp yetmezliği görülebilir.

Oral antidiyabetik ajanlar ve insülin dozajları, beta-blokör alan hastalarda yeniden

ayarlanmalıdır.

Beta-blokörler periferik dolaşımı etkileyebileceğinden, ergotamin gibi benzer aktiviteye sahip ilaçlar ile aynı anda verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Beta-blokör ile uygulanan klonidin tedavisinin kesilmesi düşünülüyorsa, beta-blokör tedavisi klonidin tedavisinden birkaç gün önce kesilmelidir.

Metoprolol ile birlikte, sempatik ganglion bloke edici ajanlar, diğer beta-blokör ilaçları (göz damlaları gibi) ya da MAO inhibitörü kullanan hastalar yakından izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Metoprololün pediyatrik kullanımını tavsiye etmek için yeterli çalışma yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için ve doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) için yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Metoprolol, gebelik dönemi içinde zorunlu olmadıkça kullanılmamalıdır. Genel olarak, β- blokerler, büyüme geriliği, intrauterin ölüm, düşük ve erken doğum ile ilişkili plasental perfüzyonu azaltır. Metoprolol ile tedavi edilen gebelerde uygun maternofetal izlemin yapılması önerilmektedir.

Diğer tüm beta-blokörlerde olduğu gibi, NORMOLOL fetüste, yenidoğanda özellikle bradikardi ve hipoglisemi gibi yan etkilere neden olabilir. Yenidoğanda artan kardiyak ve pulmoner komplikasyon riski vardır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Emzirme tavsiye edilmez. Eğer anne normal terapötik dozlarla tedavi edilirse, anne sütü yoluyla alınan metoprolol miktarı yenidoğanda belirgin beta bloke edici etkiler oluşturmamalıdır. Ancak diğer tüm beta-blokörlerde olduğu gibi, NORMOLOL emzirilen bebekte özellikle bradikardi ve hipoglisemi gibi yan etkilere neden olabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği/Fertilite ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NORMOLOL'un makineleri sürme becerisine etkisi olabilir. Sersemlik hali, baş dönmesi veya yorgunluk oluşabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki olaylar rutin kullanımdan veya klinik çalışmalarda advers olay olarak raporlanmıştır. Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Önceden mevcut şiddetli periferik dolaşım bozuklukları olan hastalarda gangren

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Depresyon, kabus, insomnia Seyrek: sinirlilik, anksiyete

Çok seyrek: Konfüzyon, halusinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Yaygın olmayan: Konsantrasyon bozukluğu, somnolans, parestezi Çok seyrek: Amnezi/unutkanlık, tat bozuklukları

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozuklukları, gözlerde kuruluk ve/veya kızarıklık, konjuktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Bradikardi, palpitasyon

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği semptomlarının kötüleşmesi, akut miyokard infarktüsü* olan hastalarda kardiyojenik şok, birinci derece kalp bloğu

Seyrek: AV-ileti zamanında uzama, kalp aritmileri, kardiyak iletim bozuklukları

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Postürel bozukluklar (çok nadiren senkop ile birlikte)

Seyrek: Raynaud fenomeni

Çok seyrek: Mevcut intermitan kladikasyonda artış

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Egzersiz sonrası nefes darlığı

Yaygın olmayan: Bronkospazm Seyrek: Rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, diyare ve kabızlık

Yaygın olmayan: Kusma

Seyrek: Ağız kuruluğu

Hepato-biliyer hastalıklar Seyrek: Transaminazlarda artış Çok seyrek: Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü (psoriyaziform ürtiker ve distropik deri lezyonları formunda), terlemede artış

Seyrek: Saç dökülmesi

Çok seyrek: Fotosensitivite reaksiyonları, psoriasiste ağırlaşma

Kas- iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor Yaygın olmayan: Kas krampları Çok seyrek: Artralji

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: İmpotans/cinsel disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Yaygın: Ellerde ve ayaklarda soğukluk

Yaygın olmayan: Prekordiyal ağrı, ödem

Tetkikler

Yaygın olmayan: Kilo artışı

Seyrek: Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri, pozitif anti-nükleer antikorlar (SLE ile ilişkili

olmayan).

* Akut miyokard infarktüsü olan 46.000 hastada yapılan bir çalışmada plaseboya karşı

%0,4'lük aşırı sıklık; bu çalışmada şok risk indeksi düşük olan hastalardan oluşan bir hasta alt setinde kardiyojenik şok sıklığı metoprolol grubunda %2,3, plasebo grubunda ise %1,9 olarak bulunmuştur.

Killip sınıf I'deki hastalar için karşılık gelen aşırı sıklık %0,7 olarak bulunmuştur (metoprolol

%3,5, plasebo %2,8).

Şok risk indeksi, her bir hastada yaş, cinsiyet, zaman gecikmesi, Killip sınıfı, kan basıncı, kalp atış hızı, EKG anormalliği ve hipertansiyon öyküsü temel alınarak elde edilen mutlak şok riskine dayanılarak belirlenmiştir. Şok risk indeksi düşük olan hasta grubu, metoprololün akut miyokard ienfarktüsü için endike olduğu hastalara karşılık gelmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımının semptomları hipotansiyon, kalp yetmezliği, bradikardi ve bradiaritmi, kardiyak iletim bozuklukları ve bronkospazmı içerebilir.

Tedavi:

Uygun destek önlemleri, takip ve gözlem sağlayabilecek bir tesiste bakım sağlanmalıdır. Bradikardi ve iletim bozukluklarını tedavi etmek için atropin, adrenostimülan ilaçlar ya da pacemaker verilmelidir.

Hipotansiyon, akut kalp yetmezliği ve şok; uygun hacim yüklemesi, glukagon enjeksiyonu (eğer gerekiyorsa, ardından bir intravenöz glukagon infüzyonu), intravenöz olarak dobutamin gibi adrenostimülan ilaçların ve vazodilatasyon varlığında beraberinde α1 reseptör agonistik ilaçların

uygulanmasıyla tedavi edilir. İntravenöz olarak Ca2+ kullanılması da düşünülebilir.

Bronkospazm, genellikle bronkodilatatörlerle tersine döndürülebilir.