NORVIR 100 mg 336 yumuþak kapsül {Abbott} Klinik Özellikler
Abbott Laboratuvarları İthalat İhracat Tic. Ltd. Şti.
[ 14 September 2012 ]
Abbott Laboratuvarları İthalat İhracat Tic. Ltd. Şti.
[ 14 September 2012 ]
Ritonavir HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır.
Ritonavir yumuşak jelatin kapsülleri oral yoldan verilir ve tercihen yemekle birlikte alınmalıdır. Bir farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir:
Ritonavir, proteaz inhibitörü (Pİ) diğer ilaçlarla birlikte farmakokinetik güçlendirici olarak uygulandığında ilgili Pİ’nin kısa ürün bilgisi dikkatle incelenmelidir.
Aşağıdaki HIV-1 PFlerinin, belirtilen dozlarda, bir farmasötik güçlendirici olarak ritonavir ile birlikte kullanılması onaylanmıştır.
Yetişkinler:
Amprenavir 600 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa
Atazanavir 300 mg günde 1 defa ile ritonavir 100 mg günde 1 defa
Fosamprenavir 700 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa
Lopinavir ile birlikte formüle edilmiş ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg veya 800
mg/200 mg
Sakinavir 1000 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa (daha önce antiretroviral tedavi almış hastalarda)
İlk tedavi 7 gün boyunca, Sakinavir 500 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa. Daha sonra Sakinavir 1000 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa (daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda)
Tipranavir 500 mg günde iki defa ile ritonavir 200 mg günde iki defa ( ritonavir ile birlikte
tipranavir daha önce tedavi almamış hastalarda kullanılmamalıdır.)
Darunavir 600 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa (daha önce antiretroviral tedavi almış hastalarda). Bazı antiretroviral deneyimli hastalarda, darunavir 800 mg günde bir defa ile ritonavir 100 mg günde bir defa kullanılabilir. Daha önce antiretroviral tedavi almış
hastalarda günlük doz bilgisi için darunavir ürün bilgisine bakınız.
Darunavir 800 mg günde bir defa ile ritonavir 100 mg günde bir defa (daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda).
Çocuklar:
İki yaş ve üstündeki çocuklar için lopinavir ile birlikte formüle edilen ritonavir önerilmektedir. Başka dozaj önerileri için ritonavir ile birlikte uygulanması onaylamış bulunan diğer Proteaz İnhibitörlerinin ürün bilgilerine bakınız.
Güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerinin eksikliği nedeniyle, NORVİR’in 2 yaşın altındaki çocuklara verilmesi önerilmez.
Böbrek bozuklukları:
Ritonavir primer olarak karaciğerden metabolize edildiğinden, ritonavir, birlikte uygulandığı spesifik proteaz inhibitörüne bağlı olarak, renal yetersizliği olan hastalarda farmakokinetik bir güçlendirici olarak dikkatle kullanımı uygun olabilir. Ancak, ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde azalma olması beklenmemektedir. Renal yetersizliği olan hastalarda spesifik doz bilgisi için, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün kısa ürün bilgisine (KÜB) başvurulmalıdır.
Karaciğer bozuklukları:
Ritonavir dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalara verilmemelidir. Dekompanse olmayan, stabil, şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child Pugh Derecesi C) farmakokinetik çalışmalar mevcut olmadığından, birlikte uygulanan PI düzeylerinde artış olabileceğinden, ritonavir farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda bir farmakokinetik güçlendirici olarak ritonavir kullanımı için spesifik öneriler ritonavir ile birlikte uygulanan proteaz inhibitörüne bağlıdır. Bu hasta popülasyonunda spesifik doz bilgisi için, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün kısa ürün bilgisi (KÜB) incelenmelidir.
Bir antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir:
Yetişkinler:
NORVİR yumuşak kapsülün önerilen dozajı günde iki defa ağız yoluyla 600 mg’dir (6 kapsül).
Tedaviye başlarken ritonavir dozunun tedrici olarak artırılması toleransın artmasına yardımcı olabilir. Tedaviye, üç günlük bir dönemde günde iki defa 300 mg (3 kapsül) ile başlanmalı ve 14 günden uzun olmayan bir dönemde doz iki günlük aralarla, günde iki defa 100 mg (1 kapsül) artırılarak 600 mg’a kadar çıkılmalıdır. Hastalar günde iki defa 300 mg doz rejimini 3 günden daha uzun süre uygulamamalıdırlar.
Çocuklar (2 yaş ve üstü):
Çocuklarda önerilen NORVİR dozajı ağız yoluyla günde iki defa 350 mg/m olup günde iki defa 600 mg dozu aşılmamalıdır. NORVİR 250 mg/m dozunda başlanarak doz 2-3 günlük aralıklarla günde iki defa 50 mg/m artırılmalıdır (lütfen NORVİR 80 mg/ml oral solüsyon kısa ürün bilgisine bakınız)
Büyük çocuklarda oral solüsyonun idame dozu için yumuşak kapsüle geçilmesi uygun olabilir. Çocuklarda oral solüsyondan yumuşak kapsüle dozaj dönüşümü tablosu
Oral solüsyon dozu | Kapsül doz |
175 mg (2.2 mİ) günde iki defa | 200 mg sabah ve 200 mg akşam |
350 mg (4.4 mİ) günde iki defa | 400 mg sabah ve 300 mg akşam |
437.5 mg (5.5 mİ) günde iki defa | 500 mg sabah ve 400 mg akşam |
525 mg (6.6 mİ) günde iki defa | 500 mg sabah ve 500 mg akşam |
Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon
Güvenlilik ve etkililik ile ilgili verilerinin eksikliği nedeniyle, NORVİR’in 2 yaşın altındaki çocuklara verilmesi önerilmez.
Böbrek bozuklukları:
Bugün için, bu hasta popülasyonuna spesifik veriler bulunmadığından, spesifik dozaj önerilmesi mümkün değildir. Ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde azalma beklenmemektedir. Ritonavir plazmada büyük ölçüde proteine bağlandığından, hemodiyaliz ya da periton diyalizi ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılması mümkün değildir.
Karaciğer bozuklukları:
Ritonavir başlıca karaciğerde metabolize edilir ve elimine edilir. Farmakokinetik çalışmalar, hafif ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermiştir (bakınız bölüm 5.2). Ritonavir şiddetli karaciğer yetersizliği bulunan hastalara verilmemelidir (bakınız bölüm 4.3).
Geriyatrik popülasyon
NORVİR Yumuşak Kapsül, ritonavire veya içinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
Ritonavir dekompanse karaciğer yetersizliği olan hastalarda farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak verilmemelidir.
İn vitro ve in vivo çalışmalar ritonavirin sitokrom P450 (CYP)’nin özellikle CYP3 A ve CYP2D6 enzimlerinin aracılık ettiği birçok biyotransformasyon reaksiyonları için kuvvetli bir inhibitör olduğunu kanıtlamıştır.
Aşağıda belirtilen ilaçlar ritonavir ile birlikte kullanıldığında kontrendikedir ve aksi belirtilmedikçe, kontrendikasyonlar, ritonavirin birlikte uygulanan ilacın metabolizmasını inhibe etme potansiyeline ve bunun sonucunda birlikte uygulanan ilaca fazla maruz kalınması ile klinik olarak anlamlı istenmeyen etkilerin oluşması riskine bağlıdır.
Ritonavirin enzimi modüle edici etkisi doza bağımlı olabilir. Bazı ürünler için, kontrendikasyonlar ritonavir bir antiretroviral ajan olarak kullanılmasının bir farmakokinetik güçlendirici (ör. rifabutin ve vorikonazol) olarak kullanılmasına oranla daha ilgili olabilir.
İlacın Sınıfı | Sınıftaki yer alan İlaçlar | Rasyonel |
Birlikte kullanıldığından plazmada düzeyleri yükselen ilaçlar | ||
otı - Adrenoseptör Antagonistleri | Alfuzosin | Ciddi hipotansiyona yol açabilecek alfuzosinin plazma konsantrasyonlannda artış (bkz. bölüm 4.5). |
Analjezikler | Petidin, piroksikam, propoksifen | Norpetidin, piroksikam ve propoksifenin plazma konsantrasyonlannda artış. Bu nedenle, ciddi solunum depresyonu veya hematolojik anormallikler veya bu ajanlara bağlı diğer ciddi advers etki oluşma riskinde artış. |
Antiaritmikler | Amiodaron, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin | Amiodaron, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidinin plazma konsantrasyonlannda artış. Bu nedenle, bu ajanlara bağlı aritmi riski ve diğer ciddi advers etkilerin oluşma riskinde artış. |
Antibiyotikler | Fusidik Asit | Fusidik asit ve ritonavirin plazma konsantrasyonlannda artış. |
Antifungaller | Vorikonazol | Ritonavir (günde iki kez veya daha fazla 400 mg) ve vorikonazolün birlikte kullanımı vorikonazolün plazma konsantrasyonlannda azalmaya neden olması ve olası etki kaybı nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5). |
Antihistaminikler | Astemizol, terfenadin | Astemizol ve terfenadinin plazma konsantrasyonlannda artış. Bu nedenle, bu ajanlara bağlı ciddi aritmi riskinde artış. |
Antimikobakteriy eller | Rifabutin | Ritonavirin antiretroviral ajan (günde iki kez 600 mg) olarak rifabutin ile birlikte kullanımının, rifabutinin serum konsantrasyonlannda artışa neden olması ve üveit dahil advers reaksiyonlann oluşum riski. Ritonavirin rifabutinle birlikte farmakokinetik güçlendirici olarak kullanımı ile ilgili öneriler |
Bölüm 4.5’te sunulmaktadır. | ||
Antipsikotikler, Nöroleptikler | Klozapin, pimozid | Klozapin ve pimozidin plazma konsantrasyonlannda artış. Böylece, ciddi hematolojik anormalliklerin oluşum riski veya bu ajanlara bağlı diğer ciddi advers etki oluşumunda artış. |
Ergot Türevleri | Dihidroergotamin. ergonovin, ergotamin, metilergonovin | Ergot türevlerinin plazma konsantrasyonlannda artış vazospazm ve iskemi dahil akut ergot toksisitesine yol açar. |
Prokinetikler | Sisaprid | Sisapridin plazma konsantrasyonlannda artış. Bu nedenle, bu ajana bağlı ciddi aritmi riskinde artış. |
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri | Lovastatin, simvastatin | Lovastatin ve simvastatinin plazma konsantrasyonlannda artış: bu nedenle rabdomiyoliz dahil miyopati riskinde artış (bkz. Bölüm 4.5). |
PDE5 inhibitörleri | Sildenafıl | Sadece pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH) tedavisi için kullanıldığında kontrendikedir. Sildenafılin plazma konsantrasyonlannda artış. Bu nedenle, sildenafıl ile ilişkili advers etki potansiyelinde (hipotansiyon ve senkop dahil) artış. Erektil disfonksiyonu olan hastalarda sildenafılle birlikte kullanımı için bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5. |
Sedatifler/hipnotikler | Klorazepat, diazepam, estazolam, flurozepam, oral midazolam ve triazolam | Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oral midazolam ve triazolamın plazma konsantrasyonlannda artış. Bu nedenle, bu ajanlara bağlı aşırı sedasyon ve solunum depresyonu riskinde artış. (Parenteral yolla uygulanan midazolam için dikkat edilmelidir, bkz. bölüm 4.5). |
Plazmada ritonavir düzeyinin azalması | ||
Bitkisel Ürünler | St. John’s Worth (hypericum perforatum, Sarı Kantaron) | Ritonavirin plazma konsantrasyonlannda azalma ve klinik etkilerinde azalma riski (bkz. Bölüm 4.5). |
Ritonavir HIV-1 enfeksiyonu ya da AIDS hastalığını tedavi etmez. Ritonavir veya diğer antiretroviral ilaçlan kullanan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar veya HlV-l’in diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir. Aynca hastalar antiretroviral ilaçlarla yapılan tedavinin kan veya cinsel temas yoluyla hastalığının bulunma bulaşma olasılığını önlediğinin kanıtlamasfdığı konusunda uyarılmalıdır. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.
Bir antiretroviral madde veya bir farmakokinetik güçlendirici olarak kullanılan ritonavir
Kronik diyare veya malabsorpsiyonlu hastalar
Diyare meydana geldiğinde ekstra gözlem önerilmektedir. Ritonavir tedavisi sırasında, göreceli olarak sık görülen diyare ritonavir veya diğer birlikte kullanılan ilaçlann emilim veya etkililiğini (azalan uyum nedeniyle) bozabilir. Ritonavir kullanımı ile ilişkilendirilen ciddi sürekli kusma ve/veya diyare aynca renal fonksiyonu da bozabilir. Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilmektedir.
Hemofili
Proteaz inhibitörleriyle tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalannda spontan deri hematomlan ve hemartrozlar dahil kanama artışı rapor edilmiştir. Bazı hastalarda ilave faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olgulann yarısından fazlasında proteaz inhibitörleriyle tedaviye devam edilmiş veya tedavi kesilmişse yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması açıklanmış değilse de nedensel bir ilişki olduğu düşünülmüştür. Bu nedenle, hemofili hastalan kanama artışı olasılığının farkında olmalıdırlar.
Diabetes mellitus ve hiperglisemi
Proteaz inhibitörleri alan HIV ile enfekte hastalarda yapılan pazarlama sonrası çalışmalarda yeni diyabet gelişimi, hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusun alevlenmesi bildirilmiştir. Bu hiperglisemi olgulanndan bazıları şiddetli olmuştur ve bazı olgular ketoasidoz ile birliktedir. Birçok hastada başka tıbbi durumlar da bulunmakta olup bazılarının insülin veya oral antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmesi veya bu ajanlann dozlarının ayarlanması gerekmiştir.
Yağ dağılımında değişme
HIV hastalannda antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) vücut yağının dağılımında değişim ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir. Bu durumun uzun süreli sonuçları henüz bilinmemektedir. Mekanizmalara ilişkin bilgiler eksiktir. Viseral lipomatoz, Pİ’ler, lipoatrofı ve nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI’lar) arasındaki ilişkiyi gösteren hipotezi kurulmuştur. Yaşlılık gibi bireysel faktörler, daha uzun süre antiretroviral tedavi süresi gibi ilaçla ilişkili faktörler ve buna bağlı gelişen metabolik bozukluklar, daha yüksek lipodistrofi riski ilişkilendirilmiştir. Klinik muayene, yağ dağılımında değişimin fiziksel belirtilerinin değerlendirilmesini içermelidir. Açlık serum lipid ve kan glukozu ölçümü yapılmalıdır. Lipid bozuklukları klinik açıdan uygun olduğu şekilde tedavi edilmelidir (Bkz bölüm 4.8).
Pankreatit
Pankreatiti düşündüren klinik semptomlar (bulantı, kusma, abdominal ağrı) veya laboratuvar değerlerinde anormallikler (serum lipaz veya amilaz değerlerinde artış) göz önüne alınmalıdır. Bu belirtilerin veya semptomlann bulunduğu hastalar değerlendirilmeli ve pankreatit tanısı konulursa NORVİR tedavisi kesilmelidir (bkz bölüm 4.8).
İmmun Reaktivasyon Sendromu
Antiretroviral tedavi (CART) kombinasyonu başlangıç fazı sırasında, şiddetli immün yetmezliği olan HlV-enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir inflamatuvar tepki ortaya çıkabilir ve bu durum ciddi klinik koşullara veya semptomlarda alevlenmeye neden olabilir. Tipik şekilde bu reaksiyonlar CART kullanımına başlanmasından sonraki ilk birkaç hafta veya ayda gözlenmiştir. İlgili örnekler; sitomegalovirüs retinit, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve pnömosistik jiroveci pnömonidir. Tüm inflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi uygulanmalıdır.
6
İmmun rekonstitusyon sırasında, otoimmun hastalıklar (Grave’s hastalığı, polimiyosit ve Guillain-Barre sendromu gibi) bildirilmiştir. Ancak başlangıç evresinde daha fazla değişkendir ve tedavi başladıktan aylar sonra ortaya çıkabilir.
Karaciğer hastalığı
Dekompanse karaciğer hastalığı bulunan kişilere, ritonavir verilmemelidir. Dekompanse olmayan, stabil, şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalar (Child Pugh Derecesi C) için bölüm 5.2’ye bakınız. Kronik hepatit B veya C bulunan veya antiretroviral kombinasyon tedavisi gören hastalarda, şiddetli ve potansiyel ölümcül hepatik yan etki riski artmaktadır. Hepatit B veya C hastalan için eşzamanlı antiviral tedavi kullanılması durumunda bu ilaçlar için ilgili ürün bilgilerine bakınız.
Kronik aktif hepatit dahil önceden karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda antiretroviral kombinasyon tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonu anomalilerinin sıklığı artmakta olup bu hastalar standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda kötüleşen karaciğer hastalığı kanıtlan mevcutsa tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.
Böbrek bozuklukları
Ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde azalma beklenmemektedir. Renal yetersizliği olan hastalarda spesifik doz bilgisi için, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün kısa ürün bilgisine (KÜB) başvurulmalıdır.
Klinik uygulamada (bakınız bölüm 4.8), tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte kullanımda böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği, artmış kreatinin, hipofosfatemi, proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir.
Osteonekroz
Etiyolojinin multifaktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, daha yüksek vücut kitle endeksi dahil) olduğunun düşünülmesine karşın, ilerlemiş HlV-hastalığı ve/veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalar eklem ağrısı ve sızısı, eklemlerde sertlik veya hareket etmede zorlanma yaşarlarsa tıbbi yardım almalan konusunda uyarılmalıdır.
PR Aralığını Uzatma
Ritonavirin bazı hastalarda PR aralığının orta düzeyde asemptomatik uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Ritonavir alan hastalarda, temelde yapısal kalp hastalığı olan ve iletim sisteminde önceden var olan anormalliği bulunan hastalarda veya PR aralığını uzatıcı ilaçlar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda, ritonavir alımıyla ikinci veya üçüncü derece atrioventriküler blok rapor edilmiştir. NORVİR bu hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır (bkz bölüm 5.1).
Etkileşimler Genel
Birlikte kullanılan bazı ilaçlarla (örn. kortikosteroidler, PDE5 inhibitörleri, HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri, alfal adrenoseptör antagonistleri, antimikobakteriyeller, proteaz inhibitörleri, vb.) veya besinlerle etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Bu etkileşimler önemli olabilir (Aynntılı bilgi için Bkz. Bölüm 4.5)
Direnç/Çapraz direnç
HIV ile için proteaz inhibitörleri arasındaki çapraz direnç için potansiyel tam olarak gösterilmemiştir. Bu nedenle, ritonavir tedavisinin uyumlu veya takip eden proteaz inhibitörü aliminin aktivitesindeki etkisi bilinmemektedir.
Ritonavire dirençli HIV-1 izolatları in vitro
olarak seçilmiş ve terapötik ritonavir dozlarıyla tedavi edilen hastalardan izole edilmiştir.
Ritonavirin antiretroviral aktivitesinin azalması primer olarak V82A/F/T/S ve 184V proteaz mutasyonları ile bağlantılıdır. Mutasyonların proteaz geninde birikmesi (pozisyon 20, 33, 36, 46, 54, 71, ve 90 dahil) aynı zamanda ritonavir direncine de katkıda bulunabilir. Genel olarak, ritonavir direnciyle bağlantılı olan mutasyonlar biriktikçe, çapraz dirence bağlı olarak başka PFlerin seçilmesine duyarlılıkta azalma olabilir. Bu ajanlara karşı yanıt azalmasıyla bağlantılı proteaz mutasyonlarıyla ilgili spesifik bilgi için proteaz inhibitörlerinin kısa ürün bilgilerine veya resmi sürekli güncellemelere başvurulmalıdır.
Laboratuvar testleri
Ritonavir trigliserid, kolesterol, SGOT, SGPT, GGT, CPK ve ürik asit düzeylerinde değişimlere neden olmuştur. Ritonavir tedavisine başlanmadan önce ve periyodik olarak veya tedavi esnasında herhangi bir klinik işaret belirti veya semptom görüldüğünde, uygun laboratuvar testleri yapılmalıdır.
Lipid bozuklukları
Ritonivir ile tek başına veya sakinavir ile kombine tedavi total trigliserid ve kolesterol konsantrasyonlannda önemli artışla sonuçlanmıştır. Trigliserid ve kolesterol testleri ritonavir tedavisinin başlamasından önce ve tedavi sırasında periyodik aralıklarla yapılmalıdır. Lipid bozuklukları uygun olduğu durumlarda klinik olarak ele alınmalıdır.
Elektrokardiyogram üzerine etkiler
QTcF aralığı randomize, plasebo ve aktif (günde bir kere moksifloksasin 400 mg) kontrollü çapraz geçişli çalışmada, 45 sağlıklı yetişkinde, 3. günde 12 saat sonra 10 ölçüm ile değerlendirilmiştir. QTcF’deki plasebodan maksimum ortalama fark (%95 üst güvenlik aralığı) günde iki kez alınan 400 mg ritonavir için 5.5 (7.6) milisaniye idi. 3. günde ritonavire maruz kalma, kararlı düzeyde günde iki kez alınan 600 mg ile gözlenenden aşağı yukarı 1,5 kat daha fazla idi. Eşik değerinde >60 milisaniye’nin QTcF’sinde bir artış veya QTcF aralığının 500 milisaniye’nin klinik olarak uygun potansiyel eşiğini aşması hiç bir denekte gözlemlenmemiştir.
Aynı çalışmada, 3. günde ritonavir alan deneklerde PR aralığındaki hafif uzama da tespit edilmiştir. En fazla PR aralığı 252 milisaniyedir ve hiçbir ikinci veya üçüncü derece blok gözlenmemiştir.
Bir farmakokinetik güçlendirici olarak veya bir antiretroviral ajan olarak doze edilen ritonavir:
Ritonavirin birkaç sitokrom P450 (CYP) izoformuna yüksek afinitesi vardır ve şu sırayla oksidasyonu inhibe edebilirler: CYP3A4 > CYP2D6. NORVİR ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçların birlikte uygulanması diğer ilacın plazma
konsantrasyonlannda artışla sonuçlanarak terapötik ve advers etkilerini artırabilir veya uzatabilir. Seçilmiş ilaçlar için (ör. alprazolam) ritonavirin CYP3A4 üzerindeki inhibitör etkileri zamanla azalabilir. Ritonavirin ayrıca P-glikoproteine (P-gp’e) yüksek afinitesi vardır ve bu transporteri inhibe edebilir. Ritonavirin (diğer proteaz inhibitörleriyle birlikte veya olmaksızın) P-gp
aktivitesi üzerindeki inhibitör etkisi zamanla azalabilir (ör. digoksin ve feksofenadin-bkz. aşağıda tablo “Ritonavirin non-antiretroviral ilaçlar üzerindeki etkileri”). Ritonavir CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 yoluyla glukuronidasyon ve oksidasyonu indükleyerek bu yollarla metabolize olan bazı ilaçların biyotransformasyonunu artırır ve bu tip ilaçlara sistemik maruz kalışın azalmasıyla sonuçlanarak bunlann terapötik etkileri azaltabilir veya kısaltabilir.
Ritonavirin farmakokinetik güçlendirici olarak kullanıldığı durumlarda ilaç etkileşimleriyle ilgili önemli bilgiler birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün Kısa Ürün Bilgisi’nde de mevcuttur.
Ritonavir düzeylerini etkileyen ilaçlar
Ritonavirin serum düzeyleri Sarı Kantaron (Hypericum perforatum)
içeren bitkisel preparatlann eş zamanlı kullanılmasıyla azalabilir. Bunun nedeni sarı kantaron tarafından ilacı metabolize eden enzimlerin indüklenmesidir. Sarı kantaron içeren bitkisel preparatlar ritonavirle birlikte kullanılmamalıdır. Bir hasta zaten sarı kantaron alıyorsa, sarı kantaron kesilmeli ve mümkünse virüs düzeylerine bakılmalıdır. Ritonavir düzeyleri sarı kantaron kesilince yükselebilir.
Ritonavir dozunun ayarlanması gerekebilir. San Kantaron (bkz. bölüm 4.3) tedavisini kestikten sonra en az 2 hafta boyunca indükleyici etki sürebilir.
Ritonavirin serum düzeyleri birlikte uygulanan ilaçlardan (ör. delavirdin, efavirenz, fenitoin ve rifampisin) etkilenebilir. Bu etkileşimler aşağıdaki ilaç etkileşim tablolarında belirtilmektedir.
Ritonavir kullanımından etkilenen ilaçlar
Ritonavir ile proteaz inhibitörleri, proteaz inhibitörlerinin dışındaki antiretroviral ajanlar ve diğer non-antiretroviral ilaçların etkileşimleri aşağıdaki tablolarda listelenmektedir.
İlaç Etkileşimleri - Ritonavir ve Proteaz inhibitörleri | |||||
Birlikte uygulanan ilaç | Birlikte uygulanan ilacm dozu (mg) | NORVİR dozu (mg) | Kullanılan ilaç | EAA | r . ’-’min |
Amprenavir | 600 mg 12 saatte bir | 100 mg 12 saatte bir | Amprenavir2 | t %64 | t 5 katı |
Ritonavir amprenavirin serum düzeylerini CYP3 A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Klinik çalışmalar günde iki kez 600 mg amprenavir ile günde iki kez 100 mg ritonavir uygulamasının güvenlilik ve etkililiğini doğrulamıştır. Daha fazla bilgi, ilgili ilacm Kısa ürün Bilgisi’nde mevcuttur. | |||||
Atazanavir | 300 mg 24 saatte bir | 100 mg 24saatte bir | Atazanavir | t %86 | t 11 katı |
Atazanavir1 | t 2 katı | t 3-7 katı | |||
Ritonavir atazanavirin serum düzeylerini CYP3A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Klinik çalışmalar günde bir kez 300 mg atazanavir ile günde bir kez 100 mg ritonavirin daha önce tedavi almış hastalarda güvenlilik ve etkililiğini doğrulamıştır. Daha fazla bilgi, ilgili ilacm Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur. | |||||
Darunavir | 600 mg, tek | 100 mg 12 saatte bir | Darunavir | t 14 katı | |
Ritonavir darunavirin serum düzeylerini CYP3A inhibisyonu sonucunda yükseltir. Terapötik etkiyi sağlamak için darunavir ritonavirle birlikte verilmelidir. Günde iki kez 100 mg üzerindeki ritonavir dozları darunavirle incelenmemiştir. Daha fazla bilgi, ilgili ilacm Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur. | |||||
Fosamprenavir | 700 mg 12 saatte bir | 100 mg 12 saatte bir | Amprenavir | t 2.4 katı | t 11 katı |
Ritonavir amprenavirin (fosamprenavirden) serum düzeylerini CYP3A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Terapötik etkisini sağlamak için Fosamprenavir ritonavirle birlikte verilmelidir. Klinik çalışmalar günde iki kez 700 mg fosamprenavir günde bir kez 100 mg ritonavirin güvenlilik ve etkililiğini doğrulamıştır. Günde iki kez 100 mg üzerindeki Ritonavir dozları fosamprenavirle incelenmemiştir. Daha fazla bilgi, ilgili ilacm Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur. | |||||
Indinavir | 800 mg 12 saatte bir | 100 mg 12 saatte bir | Indinavir3 | t %178 | belirtilmemiş |
Ritonavir | t %72 | belirtilmemiş | |||
400 mg 12 saatte bir | 400 mg 12 saatte bir | Indinavir3 | t 4 katı | ||
Ritonavir | |||||
Ritonavir indinavirin serum düzeylerini CYP3A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Bu kombinasyonun uygun dozları güvenlilik ve etkililik açısından belirlenmemiştir. Günde iki kez 100 mg üstü dozlarla ritonavir kaynaklı farmakokinetik güçlendirmenin minimal faydası elde edilir. Ritonavirle (100 mg günde iki kez) indinavirin (800 mg günde iki kez) birlikte uygulanması böbrek taşı riskini artırabileceği için dikkat gerektirir. | |||||
Nelfinavir | 1250 mg 12 saatte bir | 100 mg 12 saatte bir | Nelfinavir | t %20 ila 39 | belirlenmemiş |
750 mg, tek | 500 mg 12 saatte bir | Nelfinavir | t %152 | belirlenmemiş | |
Ritonavir | |||||
Ritonavir nelfinavirin serum düzeylerini CYP3 A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Bu kombinasyonun uygun dozları güvenlilik ve etkililik açısından belirlenmemiştir. Günde iki kez 100 mg üstü dozlarla ritonavir kaynaklı farmakokinetik artırımın minimal faydası elde edilir.. | |||||
Sakinavir | 1000 mg 12 saatte bir | 100 mg 12 saatte bir | Sakinavir4 | t 15-katı | t 5-katı |
Ritonavir | |||||
400 mg 12 saatte bir | 400 mg 12 saatte bir | Sakinavir4 | t 17-katı | belirlenmemiş | |
Ritonavir | |||||
Ritonavir sakinavirin serum düzeylerini CYP3 A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Sakinavir sadece ritonavirle birlikte kombinasyon olarak verilmelidir. Günde iki kez 100 mg ritonavirle birlikte günde iki kez 1000 mg sakinavir, ritonavir almadan günde üç kez 1200 mg sakinavirle elde edilen 24 saatlik uygulamanın etkisine benzemektedir. Günde bir kez 600 mg rifampisin ve 1000 mg sakinavirin günde iki kez 100 mg ritonavirle etkileşimini sağlıklı gönüllülerde araştıran bir klinik çalışmada, 1 ila 5 gün birlikte uygulamadan sonra transaminazlarm normal üst sınırın >20 katma yükseldiği ağır hepatosellüler toksisite gözlenmiştir. Ağır hepatotoksisite riski nedeniyle, sakinavir/ritonavir rifampisinle birlikte verilmemelidir. Daha fazla bilgi, ilgili ilaçların Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur. | |||||
Tipranavir | 500 mg 12 saatte bir | 200 mg 12 saatte bir | Tipranavir | t 11 katı | t 29 katı |
Ritonavir | 4 %40 | belirlenmemiş | |||
Ritonavir tipranavirin serum düzeylerini CYP3A inhibisyonu sonucunda yükseltir. Terapötik etkileri sağlamak için, Tipranavir düşük doz ritonavirle birlikte verilmelidir. Günde iki kez 200 mg’m altmda ritonavir dozları kombinasyonun etkililiğini değiştirebileceği için tipranavirle birlikte kullanılmamalıdır. Daha fazla bilgi, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur | |||||
1. Tek başma günde bir kez 400 mg atazanavirle çapraz çalışma karşılaştırmasına dayalı 2. Tek başma günde iki kez 1200 mg amprenavirle çapraz çalışma karşılaştırmasına dayalı. 3. Tek başma günde üç kez 800 mg indinavirle çapraz çalışma karşılaştırmasına dayalı 4. Tek başma günde üç kez 600 mg sakinavirle çapraz çalışma karşılaştırmasına dayalı. | |||||
ilaç Etkileşimleri - Proteaz inhibitörleri dışındaki Antiretroviral Ajanlarla Ritonavir | |||||
Birlikte Uygulanan İlaç | Birlikte Uygulanan İlacın Dozu (mg) | NORVİR Dozu (mg) | Kullanılan ilaç | EAA | r . ’-’min |
Didanosin | 200 mg 12 saatte bir | 200 mg didanosine kullanımından 2 saat sonra 600 mg 12 saatte bir | Didanosin | 4 %13 | |
Ritonavirin gıdalarla alınması önerildiği ve didanosinin aç kamına alınması gerektiği için, iki ilaç 2.5 saat arayla alınmalıdır. Doz değişiklikleri gerekmemelidir | |||||
Delavirdin | 400 mg 8 saatte bir | 600 mg 12 saatte bir | Delavirdin1 | ||
Ritonavir | t %50 | t %75 | |||
Geçmiş verilerle karşılaştırmaya dayanarak, delavirdin farmakokinetiğinin ritonavirden etkilenmemiş olduğu görülmüştür. Delavirdinle birlikte kullanıldığında, ritonavir dozunun azaltılması düşünülebilir | |||||
Efavirenz | 600 mg 24 saatte bir | 500 mg 12 saatte bir | Efavirenz | t %21 | |
Ritonavir | t %17 | ||||
Efavirenz bir antiretroviral ajan olarak kullanılan ritonavirle birlikte uygulandığında advers reaksiyonların sıklığında (ör, baş dönmesi, bulantı, paresteziler) ve laboratuvar testlerindeki anormalliklerde (karaciğer enzimlerinin yükselmesi) artış gözlenmiştir | |||||
Maraviroc | 100 mg 12 saatte bir | 100 mg 12 saatte bir | Maraviroc | t %161 | t %28 |
Ritonavir maraviroc’un plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Ritonavir ile birlikte kullanıldığında maraviroc dozu azaltılmalıdır. Daha fazla bilgi, ilacm Kısa Ürün Bilgisinde mevcuttur. | |||||
Nevirapin | 200 mg 12 saatte bir | 600 mg 12 saatte bir | Nevirapin | ||
Ritonavir | |||||
Ritonavirin nevirapinle birlikte kullanılması, nevirapin ve ritonavirin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı değişikliklere yol açmaz. | |||||
Zidovudin | 200 mg 8 saatte bir | 300 mg 6 saatte bir | Zidovudine | j%25 | belirtilmemiş |
Ritonavir zidovudinin glukuronidasyonunu indükleyerek zidovudin düzeylerinde hafif düşüşlerle sonuçlanabilir. Doz değişiklikleri gerekmeyebilir. | |||||
1. Paralel grup karşılaştırmasına dayalı. | |||||
Birlikte uygulanan Non-antiretroviral ilaçlar üzerindeki Ritonavir Etkileri | ||||
Birlikte Uygulanan ilaçlar | Birlikte Uygulanan İlacm Dozu (mg) | NORVİR Dozu (mg) | Birlikte Uygulanan İlacm Üzerindeki Etki EAA | Birlikte Uygulanan İlacm Üzerindeki Etkİ Cmaks^ |
Alfaj-Adrenoreceptor Antagonisti | ||||
Alfuzosin | Ritonavirin alfuzosin ile birlikte kullanılması plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir ve bu nedenle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). | |||
Amfetamin Türevleri | ||||
Amfetamin | Bir antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirin CYP2D6’yı inhibe etmesi olasıdır ve sonuç olarak amfetamin ve türevlerinin konsantrasyonlannı artırması beklenir. Bu ilaçlar ritonavirin antiretroviral dozlarıyla birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerinin dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4). | |||
Analjezikler | ||||
Buprenorfin | 16 mg 24 saatte bir | 100 mg 12 saatte bir | t % 57 | t %77 |
Norbuprenorfin | t % 33 | t %108 | ||
Glucuronid metabolitleri | -o- | -o- | ||
Buprenorfin ve aktif metabolitinin yükselen plazma düzeyleri opioide toleranslı hasta grubunda klinik olarak anlamlı farmakodinamik değişikliklere yol açmamıştır. Bu nedenle ikisi birlikte kullanıldığında buprenorfin veya ritonavir dozunun ayarlanması gerekmeyebilir. Ritonavir bir diğer proteaz inhibitörü ve buprenorfinle birlikte kullanıldığında, spesifik doz bilgisi için birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün kısa ürün bilgisi gözden geçirilmelidir. | ||||
Petidin, piroksikam, propoksifen | Ritonavirin birlikte kullanılmasının petidin, piroksikam ve propoksifenin plazma konsantrasyonlarını artırma olasılığı nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). | |||
Fentanil | Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP3A4’ü inhibe eder ve sonuç olarak fentanilin plazma konsantrasyonlannı yükseltmesi beklenir. Fentanil ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin (solunum depresyonu dahil) dikkatle izlenmesi önerilir. | |||
Methadon1 | 5 mg, tek doz | 500 mg 12 saatte bir | 4 %36 | | % 38 |
Ritonavir bir antiretroviral ajan olarak veya bir farmakokinetik güçlendirici olarak birlikte kullanılırken glukuronidasyon nedeniyle metadon dozunun artırılması gerekebilir. Doz ayarlaması hastanın metadon tedavisine verdiği cevabına dayanarak düşünülmelidir. | ||||
Morfin | Bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirin birlikte kullanımıyla glukuronidasyonun indüksiyonu nedeniyle morfin düzeyleri azalabilir. | |||
Antiaritmikler | ||||
Amiodaron, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin | Ritonavirin amiodaron, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon ve kinidin ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanacağı için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). | |||
Digoksin | 0.5 mg tek IV doz | 300 mg 12 saatte bir, 3 gün | t %86 | belirtilmemiş |
0.4 mg tek oral doz | 200 mg 12 saatte bir, 13 gün | t %22 | -o- | |
Bu etkileşim, antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir tarafından, digoksinin P-glikoprotein kaynaklı hücre dışına atılmasının modifikasyonuna bağlı olabilir. İndüksiyon geliştikçe ritonavir alan hastalarda gözlenen artmış digoksin düzeyleri zamanla düşebilir (bkz. bölüm 4.4). | ||||
Antiastmatik | ||||
Teofilin1 | 3 mg/kg 8 saatte bir | 500 mg 12 saatte bir | | % 43 | | % 32 |
CYPlA2’nin indüksiyonu nedeniyle ritonavir birlikte uygulandığında teofilinin dozunun artırılması gerekebilir. | ||||
Antikanser ajanlar | ||||
Dasatinib, nilotinib, vinkistin, vinblastin | Ritonavirle birlikte uygulandığında serum konsantrasyonları yükselerek advers reaksiyonların sıklığında artış potansiyeliyle sonuçlanabilir. | |||
Antikoagülan | ||||
Warfarin | 5 mg, tek doz | 400 mg 12 saatte bir | ||
S-Warfarin | t %9 | | %9 | ||
R-Warfarin | 4 % 33 | |||
CYP1A2 ve CYP2C9’un indüksiyonu R- warfarin düzeylerinde azalmaya yol açarken, ritonavirle birlikte uygulandığında S- warfarin üzerinde küçük farmakokinetik etki gözlenir. Azalmış R-warfarin düzeyleri antikoagulasyonda azalmaya yol açabilir, bu nedenle warfarin antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında antikoagülan parametrelerin izlenmesi önerilir. | ||||
Antikonvülzanlar | ||||
Karbamazepin | Bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir CYP3A4’ü inhibe eder ve sonucunda karbamazepinin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi beklenir. Karbamazepin ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir. | |||
Divalproeks, lamotrigin, fenitoin | Bir farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP2C9 ile oksidasyonu ve glukuronidasyonu indükler ve sonuç olarak antikonvülzanlarm plazma konsantrasyonlarını düşürmesi beklenir. Bu ilaçlar ritonavirle birlikte uygulandığında serum düzeylerinin veya terapötik etkilerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Fenitoin ritonavirin serum düzeylerini düşürebilir. | |||
Antidepresanlar | ||||
Amitriptilin, fluoksetin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin | Antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirin CYP2D6’yı inhibe etmesi olasıdır ve sonuç olarak desipramin, imipramin, amitriptilin, nortriptilin, fluoksetin, paroksetin veya sertralinin konsantrasyonunu yükseltmesi beklenir. Bu ilaçlar ritonavirin antiretroviral dozlarıyla birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerinin dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4). | |||
Desipramin | 100 mg, tek oral doz | 500 mg, 12 saatte bir | i%145 | t %22 |
2-hidroksi metabolitinin EAA ve Cmax’ı, sırasıyla, %15 ve %67 azalmıştır. Bir antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında desipramin dozunun azaltılması önerilir. | ||||
Trazodon | 50 mg tek oral doz | 200 mg 12 saatte bir | t 2.4-katı | t %34 |
Bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında trazodone ile bağlantılı advers reaksiyonların sıklığında artış gözlenmiştir. Trazodon ritonavirle birlikte kullanılırsa, kombinasyon dikkatli kullanılmalı ve trazodon en düşük dozda başlatılıp klinik cevap ve tolerabilite izlenmelidir. | ||||
Antihistaminikler | ||||
Astemizol, terfenadin | Ritonavirin astemizol ve terfenadin ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarını artırması beklenir ve bu nedenle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). | |||
Feksofenadin | Ritonavir bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulandığında P-glikoprotein kaynaklı feksofenadinin hücre dışına atılmasını modifiye ederek feksofenadinin konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Yükselen feksofenadin düzeyleri indüksiyon geliştikçe zamanla azalabilir. | |||
Loratadin | Bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir C YP3 A’yı inhibe eder ve sonuç olarak loratadinin plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Loratadin ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir. | |||
Anti-enfektifler | ||||
Fusidik Asit | Ritonavirin hem fusidik asit hem de ritonavir ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanması olasıdır ve bu nedenle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). | |||
Rifabutin1 | günde 150 mg | 500 mg 12 saatte bir | t 4-katı | t 2.5-katı |
25-O-desasetil rifabutin metaboliti | t 3 8-katı | t 16-katı | ||
Rifabutin EAA’smdaki büyük artışa bağlı olarak, rifabutinin antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Rifabutin dozunun haftada üç kez 150 mg a düşürülmesi ritonavir farmakokinetik güçlendirici olarak birlikte kullanıldığında seçili PİTer için endike olabilir. Birlikte uygulanan Pİ’nin Kısa Ürün Bilgisi’ne spesifik öneriler için bakınız. Tüberkülozun HIV ile enfekte hastalardaki resmi kılavuz ilkelerine uyulmalıdır. | ||||
Rifampisin | Rifampisin ritonavirin metabolize edilmesini uyarsa da, sınırlı veriler yüksek dozda ritonavir (günde iki kez 600 mg) rifampisinle uygulandığında, rifampisinin ek indükleyici etkisinin (ritonavirin kendi etkisi ile birlikte) küçük olduğunu ve yüksek doz ritonavir tedavisinde ritonavir düzeyleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkisinin olmadığını göstermektedir. Ritonavirin rifampisin üzerindeki etkisi bilinmemektedir. | |||
Vorikonazol | 200 mg 12 saatte bir | 400 mg 12 saatte bir | 4 %82 | | %66 |
200 mg 12 saatte bir | 100 mg 12 saatte bir | | %39 | | %24 | |
Antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle vorikonazolün birlikte ygulanması vorikonazol konsantrasyonlarındaki azalmaya bağlı olarak kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Hastaya olan risk/yarar oranının değerlendirilmesi vorikonazol kullanımını haklı kılmadığı sürece, vorikonazolün farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle kullanılmasından kaçınmalıdır. | ||||
Atovakon | Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirin birlikte kullanımının glukuronidasyonu indükleyerek atovakonun plazma konsantrasyonlarını düşürmesi beklenir. Atovakon ritonavirle birlikte uygulandığında serum düzeylerinin ve terapötik etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir. | |||
Klaritromisin | 500 mg 12 saatte bir | 200 mg 8 saatte bir | t %77 | t %31 |
14-OH klaritromisin metaboliti | | % 100 | |% 99 | ||
Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeniyle, renal fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılması gerekmemelidir. Günde 1 g’m üstündeki klaritromisin dozları antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulanmamalıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda, klaritromisin dozunun azaltılması düşünülmelidir: kreatinin klerensi 30 ila 60 ml/dak olan hastalarda doz %50 azaltılmalıdır, kreatinin klerensi 30 ml/dak altında olan hastalarda doz %75 azaltılmalıdır. | ||||
Eritromisin, itrakonazol | Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP3A4’ü inhibe eder ve sonuç olarak eritromisin ve itrakonazolun plazma konsantrasyonlannı yükseltmesi beklenir. Eritromisin veya itrakonazol ritonavirle birlikte uygulandığında, terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir. | |||
Ketokonazol | 200 mg/gün | 500 mg 12 saatte bir | t 3.4-katı | t % 55 |
Ritonavir ketokonazolun CYP3A ile metabolizmasını inhibe eder. Gastrointestinal ve hepatik advers reaksiyonların sıklığında artışa bağlı olarak, bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında ketokonazol dozunun azaltılması düşünülmelidir. | ||||
Sulfametoksazol/ Trimetoprim2 | 800 mg/160 mg, tek doz | 500 mg 12 saatte bir | | % 20/ t %20 | |
Birlikte uygulandığında ritonavir tedavisi sırasında sulfametoksazol/trimetoprim doz değişikliği genel olarak gerekmez. | ||||
An tip siko tikler/ Nöroleptikler | ||||
Klozapin, pimozid | Ritonavirin birlikte uygulanması klozapin veya pimozid plazma konsantrasyonlarında artışla | |||
sonuçlanabilir ve bu nedenle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). | |
Haloperidol, risperidon, tioridazin | Antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirin CYP2D6’yı inhibe etmesi olasıdır ve sonuç olarak haloperidol, risperidon ve tioridazin konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Bu ilaçlar ritonavirin antiretroviral dozlarıyla birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.3). |
P2- adrenoseptör agonisti (uzun etkili) | |
Salmeterol | Ritonavir CYP3A4’ü inhibe eder ve sonuç olarak salmeterolün plazma konsantrasyonlannda belirgin bir yükselme beklenir. Bu nedenle, birlikte kullanım önerilmez. |
Kalsiyum kanal antagonistleri | |
Amlodipin, diltiazem, nifedipin | Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP3A4’ü inhibe eder ve sonuç olarak kalsiyum kanal antagonistlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Bu ilaçlar ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir. |
Ergot Türevleri | |
Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin | Ritonavirin birlikte uygulanması ergot türevlerinin plazma konsantrasyonlarında yükselmeyle sonuçlanabileceği için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). |
GI motilite ajanı (Pro kinetik) | |
Sisaprid | Ritonavirin sisapridin ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarında yükselmeyle sonuçlanabileceği için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). |
HMG Co-A Redüktaz inhibitörleri | |
Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin | Lovastatin ve simvastatin gibi CYP3A metabolizmasına yüksek derecede bağımlı olan HMG Co-A redüktaz inhibitörleri bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında plazma konsantrasyonlarında belirgin yükselme beklenir. Lovastatin ve simvastatinin artmış konsantrasyonları, hastalarda rabdomiyoliz gibi miyopatilere yatkınlık oluşturabileceği için, bu ilaçların ritonavirle kombinasyonu kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Atorvastatin metabolizma için CYP3A’ya daha az bağımlıdır. Rosuvastatin eliminasyonu CYP3A’ya bağımlı değil iken, ritonavirle birlikte kullanılırken rosuvastatine maruz kalışta artış bildirilmiştir. Bu etkileşimin mekanizması açık değildir ancak transporter inhibisyonunun sonucu olabilir. Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında, atorvastatin veya rosuvastatinin mümkün olan en düşük dozları kullanılmalıdır. Pravastatin ve fluvastatin metabolizması CYP3A’ya bağımlı değildir ve ritonavirle etkileşim beklenmez. Bir HMG Co-A redüktaz inhibitörü ile tedavi endike ise, pravastatin veya fluvastatin önerilir. |
Hormonal kontraseptif | |
Etinil estradiol | 50 mikrogram, tek 500 mg 12 saatte J. % 40 J.% 32 doz bir |
Etinil estradiol konsantrasyonlarındaki azalmalara bağlı olarak, farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında, bariyer veya non-hormonal doğum kontrol yöntemleri düşünülmelidir. Ritonavirin uterusun kanama profilini değiştirme ve estradiol-içeren kontraseptiflerin etkinliğini azaltma olasılığı mevcuttur (bkz. bölüm 4.4). | |
Immuno sup resanlar | |
Siklosporin, takrolimus, everolimus | Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında CYP3A4’ü inhibe eder ve sonuç olarak siklosporin, takrolimus veya everolimusun plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Bu ilaçlar ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir. |
Fosfodiesteraz inhibitörleri | ||||
Sildenafil | 100 mg, tek doz | 500 mg 12 saatte bir | t 11-katı | t 4-katı |
Sildenafilin erektil disfonksiyon tedavisinde farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte dikkatle uygulanmalı ve sildenafil hiçbir şekilde 48 saatte 25 mg’ı aşan dozlarda kullanılmamalıdır (bkz. ayrıca bölüm 4.4). Ritonavirin sildenafille birlikte kullanılması pulmoner arteriyel hipertansiyonda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). | ||||
Avanafil | 50 mg | 600 mg 12 saatte bir | t 13-katı | t 2.4-katı |
Avanafil ile ritonavirin birlikte kullanımı önerilmemektedir. | ||||
Tadalafil | 20 mg, tek doz | 200 mg 12 saatte bir | t %124 | |
Tadalafil farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak ritonavirle birlikte erektil disfonksiyon tedavisinde dikkatle uygulanmalıdır ve 72 saatte 10 mg tadalafili geçmeyen azaltılmış dozlarda ve advers reaksiyonlan daha yakından izlenerek kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda tadalafilin ritonavir ile birlikte uygulandığı durumlarda reçeteleme bilgisi için tadalifilin Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız. | ||||
Vardenafil | 5 mg, tek doz | 600 mg 12 saatte bir | t 4 9-katı | t 13-katı |
Vardenafil farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak ritonavirle birlikte dikkatle uygulanmalı ve 72 saatte 2.5 mg’ı aşmayan azaltılmış dozlarda ve advers reaksiyonları dikkatle izleyerek kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4). | ||||
Sedatifler/ hinoptikler | ||||
Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oral ve parenteral midazolam ve triazolam | Ritonavirin klorazepat, diazepam, estazolam ve flurazepam ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabileceği için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). | |||
Midazolam CYP3A4 tarafından yaygm olarak metabolize edilir. NORVİR ile birlikte uygulanması benzodiazepinin konsantrasyonunda büyük artışa neden olabilir. NORVİR’in benzodiazepinlerle birlikte uygulanmasıyla ilgili hiçbir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Diğer CYP3A4 inhibitörlerinin verilerine dayanarak, midazolamın plazma konsantrasyonlarının midzolam oral olarak verildiğinde anlamlı olarak daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, NORVİR oral yolla uygulanan midazolam ile birlikte verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). NORVİR parenteral midazolamla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Parenteral midazolamın diğer proteaz inhibitörleriyle birlikte kullanım verileri midazolamın plazma düzeylerinde olası 3-4 kat artışa neden olabilmektedir. NORVİR parenteral midazolamla birlikte uygulandığında, solunum depresyonu ve/veya uzamış sedasyon durumunda bir yoğun bakım ünitesi veya yakın klinik izleme uygun tıbbi tedavinin uygulanabileceği benzer bir ortamda yapılmalıdır. Özellikle midazolam tek dozdan fazla uygulanıyorsa midazolam için doz ayarlaması düşünülmelidir. | ||||
Triazolam | 0.125 mg, tek doz | 200 mg, 4 doz | t > 20 katı | t %87 |
Ritonavirin triazolam ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabileceği için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). | ||||
Petidin | 50 mg, oral tek doz | 500 mg 12 saatte | 4% 62 | | %59 |
bir | ||||
Norpetidin metaboliti | i% 47 | t % 87 | ||
Hem analjezik hem de merkezi sinir sistemi (MSS) stimüle edici etkisi olan metaboliti, norpetidinin artmış konsantrasyonları nedeniyle petidin ve ritonavirin birlikte kullanılması kontrendikedir. Yükselmiş norpetidin konsantrasyonları MSS etki riskini artırabilir (ör. nöbetler), bkz. Bölüm 4.3. | ||||
Alprazolam | 1 mg, tek doz | 200 mg 12 saatte bir, 2 gün | 12.5 katı | |
500 mg 12 saatte | | % 12 | 4% 16 | ||
bir, 10 gün | ||||
Alprazolam metabolizması ritonavirle inhibe edilir. 10 gün ritonavir kullandıktan sonra, ritonavirin hiçbir inhibe edici etkisi gözlenmemiştir. Alprazolam farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında alprazolam metabolizmasının indüksiyonu gelişmeden ilk birkaç gün önce dikkatli olunmalıdır. | ||||
Buspiron | Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP3A’yı inhibe eder ve sonuç olarak buspironun plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Buspiron ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi gerekir. | |||
Uyku ajanı | ||||
Zolpidem | 5 mg | 200 mg, 4 doz | t %28 | i% 22 |
Zolpidem ve ritonavir aşırı sedatif etkileri açısından dikkatle izlenerek birlikte uygulanabilir. | ||||
Sigaranın bırakılması | ||||
Bupropion | 150 mg | 100 mg 12 saatte bir | 4 %22 | i |
150 mg | 600 mg 12 saatte bir | | %66 | | %62 | |
Bupropion primer olarak CYP2B6 tarafından metabolize edilir. Bupropionun tekrarlayan dozlardaki ritonavirle birlikte uygulanmasının bupropion düzeylerini yükseltmesi beklenir. Bu etkilerin bupropion metabolizmasının indüksiyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Ancak, ritonavirin CYP2B6’yı da in vitro inhibe ettiği gösterildiği için, bupropionun önerilen dozu aşılmamalıdır. Ritonavirin uzun süreli kullanımının aksine, düşük doz ritonavirin kısa süreli uygulamasından sonra (2 gün boyunca günde iki kez 200 mg) bupropionla anlamlı bir etkileşim olmaması bupropion konsantrasyonlardaki azalmanın ritonavirin birlikte uygulanmaya başlanmasından birkaç gün sonra başladığını düşündürmüştür. | ||||
Steroids | ||||
Flutikazon propionat sıvı nazal spray | günde 200 mikrogram | 100 mg 12 saatte bir | t ~350-katı | t ~ 2 5-katı |
Ritonavir ile inhale veya intranazal flutikazon propionat alan hastalarda, Cushing sendromu ve sürrenal supresyonu gibi (plazma kortizol düzeyleri yukarıdaki çalışmada %86 azalmıştı) sistemik kortikosteroid etkileri bildirilmiştir; benzer etkiler budesonid gibi C YP3 A tarafından metabolize edilen diğer kortikosteroidlerle de olabilir. Sonuç olarak, farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte bu glukokortikoidlerin uygulanmasının potansiyel tedavi yararı sistemik kortikosteroidlerin riskini aşmadığı sürece önerilmez (bkz. bölüm 4.4). Lokal ve sistemik etkilerin yakından izlenmesi sürecinde glukokortikoid dozunun azaltılması veya CYP3A4 için substrat olmayan (ör, beklometazon) bir glukokortikoide geçilmesi düşünülmelidir. Ayrıca, glukokortikoidlerin kesilmesi durumunda daha uzun bir süre boyunca progresif doz azaltması gerekebilir. | ||||
Deksametazon | Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP3A’yı inhibe eder ve sonuç olarak deksametazonun plazma konsantrasyonlannı yükseltmesi beklenir. Deksametazon ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi gerekir. | |||
Prednizolon | 20 mg | 200 mg 12 saatte bir | t %28 | t %9 |
Prednizolon ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi gerekir. Prednizolonun mertabolitinin EAA’sı, 4 ve 14 gün ritonavirden sonra, sırasıyla, %37 ve %28 artmıştır. | ||||
Endotelin reseptör antagonistleri | ||||
Bosentan | Bosentanın ritonavir ile birlikte uygulanması bosentan maksimum kararlı hal konsantrasyonunu (Cmaks) ve eğri altında kalan alanı (EAA) artırabilir. Reçeteleme bilgisi için bosentanın Kısa Ürün Bilgi’sine bakınız. | |||
Anti-Gut Tedavileri | ||||
Kolsişin | Ritonavir ile birlikte uuygulandığmda kolsişin konsantrasyonunun artması beklenir. Reçeteleme bilgisi için lütfen Kısa Ürün Bilgi’sine bakınız. |
1. Paralel grup karşılaştırmasına dayalı | |
2. Sulfametoksazol trimetoprimle birlikte uygulanmıştır. | |
Tablolarda yer alan sembol ve kısaltmaların açıklanması | |
t artış | |
i düşüş | |
değişiklik mevcut değil | |
EAA: eğri altmda kalan alan | |
Cmin: minimum plazma konsatrasyonu | |
C maks: maksimum plazma konsatrasyonu | |
Disopiramid, meksiletin veya nefazadon ritonavir ile birlikte uygulandığında kardiyak ve nörolojik olaylar bildirilmiştir. İlaç etkileşim olasılığı düşünülmelidir.
Yukarıda listelenen etkileşimlere ek olarak, ritonavir yüksek derecede proteine bağlandığı için, birlikte kullanılan ilaçlann protein bağlanmalan azalabileceği için artmış terapötik ve toksik etki olasılığı düşünülmelidir.
farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir
Ritonavir bir farmakokinetik güçlendirici olarak kullanıldığında görülebilecek ilaç etkileşimleriyle ilgili önemli bilgi ayrıca birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün Kısa Ürün Bilgisi’nde de mevcuttur.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Gebelik sırasında sınırlı sayıda kadın (> 800) ritonavir kullanmıştır; çok sınırlı sayıda kadında (< 300) maruziyet ilk trimesterda gerçekleşmiştir. Bu veriler büyük oranda, ritonavirin kombinasyon tedavisinde kullanıldığı maruziyetlere ilişkin olup terapötik ritonavir dozlarında değil diğer Pİ’ler için bir farmakokinetik güçlendirici olarak düşük dozlarda kullanımla ilişkilidir. Sınırlı veriler, NORVİR’in genel popülasyona kıyasla doğum kusurlarını artırmadığını göstermiştir.
Ritonavir oral kontraseptiflerle etkileşime girmektedir. Bu nedenle, tedavi sırasında etkiftli ve güvenli bir alternatif doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.
Hayvan verileri üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz: 5.3). Gebelikte NORVİR kullanımı ancak yararlan fetüse yönelik risklerden daha fazla olduğunda düşünülmelidir.
Laktasyon dönemi:
Farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir
Ritonavirin farmakokinetik güçlendirici olarak kullanımıyla ilgili advers olaylar birlikte uygulandığı spesifik Pİ’ye bağlıdır. Advers olaylar ile ilgili bilgi için spesifik birlikte uygulanan Pİ’nın ürün bilgisine bakınız.
Antiretroviral ajan olarak doze edilen ritonavir
Yetişkinlerde klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar:
Ritonaviri tek başına veya diğer antiretroviral ajanlar ile birlikte alan hastalardan en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma, abdominal ağn (üst ve alt), nörolojik rahatsızlıklar (parestezi ve oral parestezi dahil) ve yorgunluk/astenidir.
Ritonavir ile mümkün ya da olası ilişkisi bulunan aşağıdaki orta dereceli ya da şiddetli advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddilik sırasına göre sunulmuştur: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Klinik ve Pazarlama Sonrası Çalışmalarda Erişkin Hastalardaki İstenmeyen Etkiler | ||
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları | Yaygın Yaygın olmayan | Lökositlerde azalma, hemoglobin azalması, nötrofıllerde azalma, eozinofıllerde artış, trombositopeni Nötrofil artışı |
İmmün sistem bozuklukları | Yaygın Seyrek | Ürtiker dahil olmak üzere aşırı duyarlılık, yüz ödemi Anafılaksi |
Metabolik ve nütrisyonel bozukluklar | Yaygın Yaygın olmayan Seyrek | Hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, gut, edinilmiş lipodistrofi, ödem ve periferik ödem, dehidratasyon (genellikle gastrointestinal belirtiler ile ilişkili) Diabetes mellitus Hiperglisemi |
Sinir sistemi bozuklukları | Çok Yaygın Yaygın | Tat bozukluğu, ağız çevresinde ve periferik parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, periferik nöropati |
İnsomnia, anksiyete, senkop, nöbet, anksiyete, konfüzyon, dikkat bozukluğu | ||
Göz bozuklukları | Yaygın | Bulanık görme |
Kardiyak bozukluklar | Yaygın olmayan | Miyokard enfarktüsü |
Vasküler bozukluklar | Yaygın | hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon dahil hipotansiyon, periferik soğukluk |
Respiratuvar, torasik ve mediastinal bozukluklar | Çok Yaygın | Orofaringeal ağrı, öksürük, farenjit |
Gastrointestinal bozukluklar | Çok Yaygın Yaygın | Abdominal ağrı (üst ve alt), bulantı, diyare (ciddi elektrolit dengesizliği dahil), kusma, dispepsi Anoreksi, gaz, gastrointestinal hemoraji, gastroözofajeal reflü hastalığı ağız ülseri, pankreatit |
Hepatobiliyer bozukluklar | Yaygın | Hepatit (artmış AST, ALT ve GGT dahil), artmış kan bilirubini (sarılık dahil) |
Deri ve deri altı doku bozuklukları | Çok Yaygın | Prurit, döküntü (eritametöz ve makülopapüler dahil |
Yaygın | Akne | |
Seyrek | Stevens Jonhson Sendromu, Toksik epidermal nekroliz (TEN) | |
Kas iskelet ve bağ dokusu bozuklukları | Çok Yaygın | Artralji ve bel ağrısı |
Yaygın | Miyozit, rabdomiyoliz, miyalji, miyopati/CPK artışı | |
Renal ve üriner bozukluklar | Yaygın | Artmış ürinasyon, renal bozukluklar (örn, oligüri, artmış kreatinin) |
Yaygın olmayan | Akut böbrek yetmeliği | |
Üreme sistemi ve meme bozuklukları | Yaygın | Menoraji |
Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar | Çok Yaygın Yaygın | Asteni dahil yorgunluk, ciltte su kabarcıkları oluşumu, sıcak basması Ateş, kilo kaybı |
Tetkikler | Yaygın Yaygın olmayan | Artmış amilaz, azalmış serbest ve toplam tiroksin Azalmış toplam kalsiyum, artmış magnezyum, artmış alkali fosfataz |
Sıklığı bilinmeyen şeklinde belirtilen olaylar pazarlama sonrası sürveyansta saptanmıştır.
Tek başına veya diğer antiretroviraller ile kombine ritonavir alan hastalarda normalin üst sınırını beş kat aşan hepatik transaminaz artışları, klinik hepatit ve sarılık meydana gelmiştir.
CART HIV hastalarındaki vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilidir. Bu durum periferik ve fasyal subkutan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağ artışı, meme hipertrofısi ve dorsoservikal yağ toplanması (buffalo hörgücü) vb. içerir.
Kombinasyon antiretroviral tedavi hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormalliklerle bağlantılıdır (bakınız bölüm 4.4).
CART başlandığı sırada şiddetli immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir inflamatuvar reaksiyon oluşabilir (bakınız bölüm 4.4).
Ritonavir tedavisi alan ve hipertrigliseridemi geliştiren hastalarda pankreatit gözlemlenmiştir. Bazı vakalarda ölüm gözlemlenmiştir. İleri seviyede olan HIV hastaları yükselmiş trigliserid ve pankreatit riskine sahip olabilirler (bakınız bölüm 4.4).
İnsanlarda akut aşın ritonavir dozu ile ilgili deneyim sınırlıdır. Klinik çalışmalarda iki gün süreyle 1500 mg/gün ritonavir alan bir hastada parestezi bildirilmiştir. Parestezi doz azaltıldıktan sonra ortadan kalkmıştır. Eozinofili ile bir renal yetmezlik olgusu bildirilmiştir.
Doz aşımının tedavisi
Hayvanlarda (fareler ve sıçanlar) gözlemlenen toksisite belirtileri aktivite azalması, ataksi, dispne ve tremoru içermektedir.
Ritonavir aşırı dozu için spesifik bir antidot yoktur. Ritonavir aşın dozunun tedavisi vital belirtilerin monitörizasyonu ve hastanın klinik durumunun gözlemi dahil olmak üzere genel destekleyici önlemleri içermelidir. Çözünürlük özellikleri ve transintestinal eliminasyon olasılığı nedeniyle, aşın dozun tedavisinde gastrik lavaj ve aktif karbon uygulanması önerilmektedir. Ritonavir karaciğer tarafından geniş biçimde metabolize edildiğinden ve proteine yüksek oranda bağlandığından, diyalizin ilacın uzaklaştınlmasında anlamlı bir yarar sağlaması olası değildir.