4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarının kanama tedavisinde ve profilaksisinde kullanılır.

NovoEight® tüm yaş gruplarında kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi hemofili tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında olmalıdır. Tedavinin izlenmesi

Tedavi süresince, uygulanacak dozun ve tekrar edilen infüzyon sıklığının belirlenmesinde, faktör VIII seviyelerinin uygun şekilde tespit edilmesi önerilir. Her bir hasta, faktör VIII'e farklı yanıt verebilir, farklı yarılanma ömrü ve geri kazanım (recovery) gösterebilir. Vücut ağırlıkları normalden düşük veya fazla olan hastalarda vücut ağırlığına göre ayarlama yapılması gerekebilir. Yetişkin hastalardaki tek dozlu bir farmakokinetik çalışmada, maksimum maruz kalım (C) ve toplam maruz kalım (EAA), artan vücut kitle indeksi (VKİ) ile birlikte artmış olup, doz ayarlamasının gerekli olabileceğini göstermektedir. Vücut ağırlıkları normalden az hastalarda (VKI <18,5 kg/m2) dozda artış ve obez hastalarda (VKİ ≥30 kg/m2) dozda azalma gerekebilir, ancak spesifik doz ayarlamaları önermek için yeterli bilgi bulunmamaktadır (bkz Bölüm 5.2).

Özellikle majör cerrahi müdahaleler söz konusu olduğunda, ikame tedavinin koagülasyon analizi ile (plazma faktör VIII aktivitesi) kesin şekilde izlenmesi gerekmektedir.

Hastaların kan numunelerinde faktör VIII tayini için in vitro tromboplastin zamanı (aPTT) esaslı tek aşamalı pıhtılaşma tayini kullanıldığında, plazma faktör VIII aktivitesi sonuçları hem aPTT reaktifi tipinden hem de tayinde kullanılan referans standarttan anlamlı derecede etkilenebilir. Ayrıca, aPTT esaslı tek aşamalı pıhtılaşma tayini ve Avrupa Farmakopesi'ne uygun olan kromojenik tayin ile elde edilen tayin bulguları arasında anlamlı çelişkiler olabilir. Bu durum, özellikle de laboratuarın ve/veya tayinde kullanılan reaktiflerin değiştirilmesi halinde önem taşımaktadır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yerine koyma tedavisinin dozu ve süresi faktör VIII eksikliğinin şiddetine, kanamanın yeri ve boyutuna ve hastanın klinik durumuna bağlıdır.

Uygulanan faktör VIII ünitelerinin sayısı, faktör VIII ürünleri için mevcut WHO standardına ait Uluslararası Ünite (IU) ile ifade edilir. Faktör VIII'in plazmadaki aktivitesi yüzde (normal düzey insan plazmasına göre) ya da Uluslararası Ünite (plazmada faktör VIII için Uluslararası Standarda göre) şeklinde ifade edilir.

Bir Uluslararası Ünite (IU) faktör VIII aktivitesi, 1 mL normal insan plazmasında bulunan faktör VIII miktarına eşdeğerdir.

Kanadıkça tedavi

Gereken faktör VIII dozunun hesaplanmasında, kg vücut ağırlığı başına 1 Uluslararası Ünite

(IU) faktör VIII'in plazma faktör VIII aktivitesini 2 IU/dl artırdığı yönündeki gözlemsel/deneysel bilgi esas alınmaktadır. Gereken doz aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:

Gereken ünite sayısı = vücut ağırlığı (kg) x istenen faktör VIII yükselmesi (%) (IU/dL) x 0,5 (IU/kg / IU/dL).

Uygulanacak miktar ve uygulama sıklığında her zaman söz konusu olgudaki klinik etkililik esas alınmalıdır.

Aşağıdaki hemorajik olaylar söz konusu olduğunda faktör VIII aktivitesi, karşılık gelen periyottaki belirli plazma aktivite düzeyinin (IU/dl veya normalin yüzdesi olarak) altına düşmemelidir. Kanama epizotlarında ve ameliyatlarda uygulanacak doza kılavuzluk etmesi için aşağıdaki tablo kullanılabilir:

Tablo 1 Kanama epizotlarında ve ameliyatlarda uygulanacak doz için kılavuz

Hemoraji derecesi/cerrahi prosedür tipi	Gereken FVIII düzeyi (%) (IU/dL)	Dozların sıklığı (saat)/Tedavinin süresi (gün)
Hemoraji
Erken dönem hemartroz, kas içine kanama veya ağız içi kanama	20-40	Ağrıyla beliren kanama epizodunda düzelme ya da iyileşme sağlanana kadar en az 1 gün her 12 ila 24 saatte bir tekrarlanır.
Daha yaygın hemartroz, kas içine kanama veya hematom	30-60	İnfüzyon, 3 - 4 gün süreyle ya da ağrı ve disabilite düzelene kadar daha uzun süreyle her 12 - 24 saatte bir tekrarlanır.
Yaşamı tehdit eden hemorajiler	60-100	İnfüzyon, tehdit giderilene kadar 8 - 24 saatte bir tekrarlanır.
Cerrahi Diş çekimi dahil minör cerrahi	30-60	24 saatte bir, en az bir gün, iyileşme sağlanana kadar
Majör cerrahi	80-100 (preoperatif ve postoperatif)	İnfüzyon 8-24 saatte bir yeterli yara iyileşmesi olana kadar tekrarlanır, ardından %30-60 faktör VIII aktivitesini sürdürmek üzere tedaviye en az 7 gün daha devam edilir.

Profilaksi

Ağır hemofili A hastalarında kanamaya karşı uzun süreli profilaksi. Normal şartlar altında

önerilen dozlar, iki günde bir verilen kg vücut ağırlığı başına 20-40 IU faktör VIII ya da haftada üç kez verilen kg vücut ağırlığı başına 20-50 IU faktör VIII'dir. Erişkin ve adölesanlarda (>12 yaş) daha az sıklıkta dozaj (üç günde bir veya haftada 2 kez 40-60 IU/kg) uygulanabilir.Bazı durumlarda, özellikle daha genç hastalarda, daha kısa doz aralıkları veya daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Cerrahi

Pediyatrik hastalarda cerrahi ile ilgili kısıtlı deneyim bulunmaktadır.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım.

NovoEight® için önerilen infüzyon hızı 1-2 mL/dakikadır. Hız, hastanın rahatlık düzeyine göre belirlenmelidir.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün rekonstitüsyonu (karışım halinde hazırlanması) üzerine

talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda deneyim bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Bu hastalar ile karaciğer yetmezliği olmayan hastalar arasında etkililik ve güvenlilik açısından fark gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşın altındaki hastalarda kanamaya karşı uzun süreli profilaksi için iki günde bir, kg vücut ağırlığı başına 25-50 IU faktör VIII ya da haftada 3 defa kg vücut ağırlığı başına 25-60 IU faktör VIII önerilmektedir. 12 yaşın üzerindeki pediyatrik hastalarda doz önerileri, erişkinlerdeki ile aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalar ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Hamster proteinlerine karşı bilinen alerjik reaksiyon.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

NovoEight® ile alerjik tip aşırı duyarlılık reaksiyonları olasıdır. Ürün, bazı hastalarda alerjik reaksiyonlara neden olabilen hamster proteinlerinden eser miktarlarda içerir. Aşırı duyarlılık semptomlarının ortaya çıkması halinde hastalara bu tıbbi ürünün kullanımını derhal durdurmaları ve hekimleri ile temasa geçmeleri tavsiye edilmelidir. Hastalar aşırı duyarlılığın kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüs sıkışması, hırıltı, hipotansiyon ve anafilaksi gibi erken işaretleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Şok durumunda, şok tedavisine yönelik mevcut tıbbi standartlar izlenmelidir. İnhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her ml plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır. Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

Kardiyovasküler olay

Mevcut kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda FVIII ile ikame tedavisi kardiyovasküler riski artırabilir.

Katetere bağlı komplikasyonlar

Eğer bir santral venöz erişim cihazı (CVAD) gerekli ise, lokal enfeksiyonlar, bakteriyemi ve kateter yeri trombozu gibi CVAD ile ilişkili komplikasyonlar riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Hasta ve tıbbi ürünün serisi arasındaki bağlantının devam etmesi için, hastaya her NovoEight uygulamasında ürünün adı ve seri numarasının kaydedilmesi kesinlikle önerilir.

Pediyatrik popülasyon

Belirtilen uyarılar ve önlemler hem erişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

Bu tıbbi ürün, rekonstitüye edilmiş flakon başına 30,5 mg sodyum ihtiva etmekte olup, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından önerilen yetişkinler için maksimum günlük 2 g'lık sodyum alımın %1,5'ine eşdeğerdir.

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan koagülasyon faktör VIII (rDNA) ürünleri ile diğer tıbbi ürünler arasında bilinen bir etkileşim bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

NovoEight® ile etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) NovoEight®'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hemofili genel olarak erkeklerde görüldüğünden, turoktokog alfanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal / fetal gelisim /ve veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelisim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

NovoEight® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Kadınlarda hemofili A'nın seyrek görülmesine bağlı olarak, emzirme süresince faktör VIII kullanımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle, faktör VIII laktasyon süresince sadece açıkça endike olduğunda kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

NovoEight®'in üreme yeteneği üzerindeki etkisine ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NovoEight®'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil).

İlgili aşırı duyarlılık reaksiyonları ile birlikte, hamster proteinine karşı antikor gelişimi çok nadiren gözlenmiştir.

NovoEight® de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu tür inhibitörler oluşursa,

durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıda verilen tablo, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercihli Terim

Düzeyi) uygundur.

Görülme sıklıkları şu yaklaşıma göre değerlendirilmiştir: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 2 Klinik çalışmalardaki advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı

Sistem organ sınıfı	Önceden tedavi görmüş hastalarda Sıklık	Önceden tedavi görmemiş hastalarda sıklık	Advers reaksiyon
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Çok yaygın	Faktör VIII inhibisyonu
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan		Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan		Baş ağrısı, sersemlik hali, yanma hissi
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan		Sinüs taşikardisi, akut miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar	Yaygın olmayan		Hipertansiyon, lenfödem, hiperemi
		Yaygın	Kızarma, yüzeysel trombofilebit
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Yaygın	Döküntü,eritematöz döküntü
	Yaygın olmayan		Döküntü, likenoid keratoz, ciltte yanma hissi
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın olmayan		Kas-iskelet sertliği, artropati, ekstremite ağrısı, kas-iskelet ağrısı
		Yaygın	Hemartroz, kas içi hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		Yaygın	Öksürük
Gastrointestinal sistem hastalıkları		Yaygın	Kusma
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın		Enjeksiyon yeri reaksiyonları
		Yaygın	Pireksi, kateter bölgesinde eritem
	Yaygın		Yorgunluk, sıcaklık hissi,

	olmayan		periferik ödem, ateş
Araştırmalar	Yaygın		Hepatik enzim düzeylerinde yükselme
		Yaygın	Anti Faktör VIII antikor pozitif
	Yaygın olmayan		Kalp atım hızında artış
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar
	Yaygın		Yanlış doz uygulanması
		Yaygın	İnfüzyona bağlı reaksiyon
	Yaygın olmayan		Kontüzyon
Ürün kaynaklı problemler		Yaygın	Cihazda tromboz

a Hesaplamalar, tüm klinik çalışmalardaki 242 önceden tedavi görmüş hasta ve 60 önceden tedavi görmemiş hastanın toplam sayısına dayanmaktadır (301).

b Sıklık, tüm FVIII ürünleriyle ilgili, ağır hemofili A hastalarının yer aldığı çalışmalara dayalıdır.

c Enjeksiyon yeri reaksiyonları şunları içerir: enjeksiyon yerinde kızarıklık, enjeksiyon yerinde ekstravazasyon ve enjeksiyon yerine kaşıntı.

d Hepatik enzim düzeylerinde yükselme şunları içerir: alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, gamma-glutamiltransferaz ve bilirubin.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Daha önce tedavi görmüş hastalarla, NovoEight® ile yapılan tüm klinik çalışmalar sırasında, NovoEight® uygulanan 242 hastanın 23'ünde toplam 35 advers reaksiyon bildirilmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar enjeksiyon yeri reaksiyonları, yanlış doz uygulanması ve hepatik enzim düzeylerinde yükselme olmuştur. 35 advers reaksiyondan 2'si 6 yaşın altındaki 31 hastanın 1'inde bildirilmiş, 6-12 yaş arası hastalarda hiçbir advers reaksiyon bildirilmemiş, 12- 18 yaş arasındaki 24 hastanın 1'inde bildirilmiş ve 155 erişkin hastanın (≥18 yaş) 21'inde 32 advers reaksiyon bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

0-12 yaş arası 63 önceden tedavi görmüş pediyatrik ağır hemofili A hastasını ve 12-18 yaş arası 24 adölesan ağır hemofili A hastasını içeren klinik çalışmalarda, NovoEight®'in güvenlilik profili bakımından pediyatrik ile erişkin hastalar arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.

Daha önce tedavi görmemiş hastalarla yapılan çalışmada, NovoEight® uygulanan yaşları 0-6 arasında olan 60 hastanın 33'ünde toplam 46 advers reaksiyon bildirilmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyon Faktör VIII inhibisyonudur (bakınız bölüm 4.4.). Yüksek riskli genetik mutasyonlar toplamın %92,3'ünde, yüksek titreli doğrulanmış inhibitörlerin %93,8'inde tanımlanmıştır. Diğer faktörler inhibitör gelişimi ile anlamlı olarak ilişkili değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 00 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi