4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NUCALA yüksek dozda inhalasyon kortikosteroidleri ve ek olarak bir veya daha fazla kontrol ajanı kullanan (örneğin, uzun etkili beta-2 adrenerjik agonistleri (LABA) vb), önceki yıl içerisinde en az iki alevlenme öyküsü olan (en az 3 gün sistemik kortikosteroid tedavisi gereken) ve kandaki eozinofil sayımı tedavi başlangıcında ≥150 hücre/mikroL veya önceki 12 ay içerisinde ≥300 hücre/mikroL olan erişkinler ile 12 yaş ve üzeri adolesanlarda ağır persistan astımın tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

NUCALA ağır refrakter eozinofilik astım tanı ve tedavisinde deneyimli hekimler tarafından

reçete edilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ile 12 yaş ve üzeri adolesanlar

Önerilen mepolizumab dozu dört haftada bir subkütan yoldan uygulanan 100 mg'dır.

NUCALA uzun süreli tedaviye yöneliktir. Tedaviye devam edilip edilmeyeceği, doktorun hastalığın şiddetine ve alevlenmelerin kontrol seviyesine göre yaptığı değerlendirmeye dayanarak en az yıllık olarak gözden geçirilmelidir.

Uygulama şekli:

NUCALA kullanıma hazır kalem yalnızca subkütan enjeksiyon için kullanılmalıdır.

NUCALA, doktor tarafından uygun bulunduğu takdirde hasta veya bakıcısı enjeksiyon tekniklerine ilişkin eğitim almışsa, hasta tarafından kendi kendine uygulanabilir veya bakıcı tarafından uygulanabilir. Devam eden enjeksiyonların evde uygun şekilde yapılabilirliğini değerlendirebilmek için, ilk enjeksiyonun hastanede sağlık çalışanlarının yakın gözetimi altında yapılması gereklidir.

Hastanın kendine uygulama yapması için önerilen enjeksiyon bölgeleri karın veya uyluktur.

Bakıcı NUCALA'yı ayrıca üst kola da uygulayabilir.

NUCALA kullanıma hazır kalemin subkütan uygulaması için kapsamlı talimatlar, kullanma talimatında bulunan uygulama talimatları bölümünde verilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

6 ila 11 yaş arasındaki çocuklar

NUCALA 100 mg/mL SC enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem bu popülasyona uygulama için endike değildir.

Bu popülasyon için SC enjeksiyonluk çözelti için liyofilize toz formu uygundur. Önerilen

mepolizumab dozu 4 haftada bir subkütan yoldan uygulanan 40 mg'dır.

6 yaşından küçük çocuklar

Mepolizumabın 6 yaşından küçük çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için, uygulanan ürünün adı ve seri numarası açık bir biçimde kaydedilmelidir.

Astım alevlenmeleri

NUCALA akut astım alevlenmelerinin tedavisinde kullanılmamalıdır.

Tedavi sırasında astımla ilişkili advers olaylar veya alevlenmeler görülebilir. Hastalara tedavi sonrasında astımları kontrol altına alınamadığı veya kötüleştiği takdirde doktora başvurmaları gerektiği konusunda bilgi verilmelidir.

Kortikosteroidler

NUCALA tedavisine başlandıktan sonra kortikosteroidlerin aniden kesilmesi önerilmemektedir. Gerekirse, kortikosteroid dozlarının azaltılması aşamalı olarak ve doktor gözetimi altında yapılmalıdır.

Aşırı duyarlılık ve uygulamayla ilişkili reaksiyonlar

NUCALA'nın uygulanmasının ardından aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren (örneğin anafilaksi, ürtiker, anjiyoödem, döküntü, bronkospazm, hipotansiyon) akut ve gecikmeli sistemik reaksiyonlar oluşmuştur. Bu reaksiyonlar genel olarak ilacın alınmasından sonraki birkaç saat içerisinde görülür, ancak bazı durumlarda gecikmeli (yani tipik olarak birkaç gün içerisinde) olarak ortaya çıkabilir. Bu reaksiyonlar uzun süreli tedavinin ardından ilk kez görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Bir aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda klinik olarak endike olan uygun tedavi başlatılmalıdır.

Parazit enfeksiyonları

Eozinofillerin bazı helmint enfeksiyonlarına verilen immünolojik yanıtta rolü olabilir. Önceden helmint enfeksiyonu bulunan hastaların tedaviye başlanmadan önce tedavi edilmesi gerekmektedir. Eğer hastalarda NUCALA tedavisini alırken enfeksiyon oluşursa ve anti- helmint tedavisine yanıt vermiyorlarsa, tedavinin geçici olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Kontrollü klinik çalışmalarda NUCALA 100 mg/mL ile tedavi gören hastalarda herpes zoster görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Tıbbi açıdan uygun olduğu takdirde aşılama değerlendirilmelidir.

Bu tıbbi ürün her flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında a€œsodyum içermeza€. Sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Mepolizumabın klirensinde sitokrom P450 enzimleri, dışa akış (efflux) pompaları ve proteine bağlanma mekanizmalarının rolü yoktur. Proinflamatuvar sitokinlerin (örn. IL-6) düzeylerinin hepatositlerin üzerindeki soydaş reseptörlerle etkileşim yoluyla yükselmesinin CYP450 enzimleri ve ilaç taşıyıcılarının oluşumunu baskıladığı kanıtlanmıştır ama şiddetli refrakter eozinofilik astımdaki sistemik proinflamatuvar marker artışı minimaldir ve hepatositler üzerinde IL-5 reseptör alfa ekspresyonu olduğuna yönelik bir kanıt bulunmamaktadır. Bu nedenle, mepolizumabla etkileşim potansiyelinin düşük olduğu düşünülmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda mepolizumab kullanımına ilişkin sınırlı veri (300'den az gebelik sonucu) bulunmaktadır.

Mepolizumab maymunlarda plasenta bariyerini aşmıştır. Hayvanlarla yapılan çalışmalar üreme toksisitesine işaret etmemektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsan fetusuna zarar verme potansiyeli bilinmemektedir.

Tedbir amaçlı olarak gebelik döneminde NUCALA kullanımından kaçınmak tercih edilmelidir. Gebe kadınlara NUCALA verilmesi sadece beklenen faydanın fetusta oluşabilecek potansiyel riskten fazla olması durumunda düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

Mepolizumabın insan sütüne geçtiğine dair veri bulunmamaktadır. Buna karşın, mepolizumabın plazmada saptanan düzeylerinin %0,5'inden daha az konsantrasyonlarda sinomolgus maymunlarının sütlerine geçtiği belirlenmiştir.

Emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin kadın için yararı göz önünde bulundurularak, emzirmeyi bırakmak veya NUCALA tedavisini bırakmak arasında bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlarda fertilite ile ilgili veri bulunmamaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda anti-IL5 tedavisinin üreme yeteneği üzerinde advers etkiler yaratmadığı görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NUCALA'nın araç ve makine kullanımı üzerine bir etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Yetişkinler ve adolesanlar

Ağır refrakter eozinofilik astım hastası gönüllülerde yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, tedavi sırasında en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%20), enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (%8) ve sırt ağrısıdır (%6).

Advers reaksiyonların listelenmiş özeti

Aşağıdaki tabloda subkütan yoldan 100 mg mepolizumab alan hastalarla (n=263) yapılan plasebo kontrollü çalışmalar ve pazarlama sonrası spontan bildirimlerden alınan advers reaksiyonlar sunulmaktadır.

Güvenlilik verileri, medyan 2,8 yıl (4 hafta ile 4,5 yıl aralığında) boyunca tedavi gören ağır refrakter eozinofilik astım hastalarında (n=998) yapılan açık etiketli uzatma çalışmalarından da elde edilmiştir.

Advers reaksiyonların sıklığı şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Sistem Organ Sınıfı	Advers Reaksiyonlar	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Alt solunum yolu enfeksiyonu Üriner sistem enfeksiyonu Farenjit Herpes zoster*	Yaygın Yaygın Yaygın Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Aşırı duyarlılık reaksiyonları (sistemik alerjik) ** Anafilaksi***	Yaygın Seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Çok yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Nazal konjesyon	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Üst abdominal ağrı	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Egzama	Yaygın
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ dokusu hastalıkları	Sırt ağrısı	Yaygın
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Uygulamayla ilişkili reaksiyonlar (sistemik alerji dışı)**** Lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Pireksi	Yaygın Yaygın Yaygın

* Kontrollü klinik çalışmalarda NUCALA ile tedavi gören hastalarda herpes zoster görülmüştür.

** Aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren sistemik reaksiyonlar plasebo ile benzer bir insidansta bildirilmiştir. Bildirilen ilgili belirti örnekleri ve başlama zamanıyla ilgili açıklamalar için Bölüm 4.4.'e bakınız.

*** Spontan pazarlama sonrası bildirimlerden.

**** Sistemik alerjik olmayan uygulamayla ilişkili reaksiyon bildirimlerine ilişkin en yaygın belirtiler döküntü, kızarma ve miyaljidir; bu belirtiler seyrek olarak ve subkütan yoldan 100 mg mepolizumab alan gönüllülerin <%1'inde bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Plasebo kontrollü çalışmalarda, subkütan 100 mg mepolizumab ve plaseboyla görülen lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının insidansı sırasıyla %8 ve %3'tür. Bu olaylar ciddi değildir, şiddeti hafif veya orta derecelidir ve çoğu birkaç gün içinde çözülmüştür. Lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonları çoğunlukla tedavinin başında ve ilk 3 enjeksiyon içinde görülmüştür ve izleyen enjeksiyonlarda bildirimler azalmıştır. Bu olaylarla birlikte bildirilen en yaygın belirtiler ağrı, eritem, şişkinlik, kaşıntı ve yanma hissidir.

Pediyatrik popülasyon

Otuz yedi adolesan (12-17 yaşında) 24 ila 52 haftalık dört plasebo kontrollü çalışmaya (25 intravenöz veya subkütan mepolizumab tedavisi) kaydedilmiştir. Otuz altı pediyatrik hasta (6-

11 yaşında) açık etiketli bir çalışmada 12 hafta boyunca subkütan mepolizumab almıştır. Tedavide verilen 8 haftalık bir aradan sonra, bu hasaların 30'u 52 hafta boyunca daha mepolizumab almıştır. Güvenlilik profili yetişkinlerde görülene benzerdir. Hiçbir ek advers reaksiyon belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi