OCTANATE 500 IU 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler: Kan Koagülasyon Faktörü VIII ATC-Kodu: B02BD02

Etki mekanizması:

Faktör VIII/von Willebrand Faktör kompleksi farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip iki molekülden (FVIII ve vWF) oluşur. Faktör VIII, hemofilik bir hastaya enjekte edildiğinde, hastanın dolaşımındaki von Willebrand Faktörüne bağlanır.

Aktive edilmiş FVIII, aktive edilmiş Faktör IX'un kofaktörü gibi davranır, Faktör X'un aktive edilmiş Faktör X'a dönüşümünü hızlandırır. Aktive Faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin, fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtı oluşur.

Hemofili A, kan koagülasyonunun cinsiyete bağlı kalıtımsal bir bozukluğudur, Faktör VIII:C seviyesinin düşmesi sonucu oluşur ve eklemlerin, kasların veya iç organların kendiliğinden veya kazara ya da cerrahi travmalar nedeni ile çok miktarda kanaması ile sonuçlanır. Plazmada Faktör VIII seviyesi yerine koyma tedavisi ile yükseltilir, böylece faktör yetmezliği ve kanama eğilimi geçici olarak düzeltilir.

Şu dikkate alınmalıdır: Farklı faktör konsantreleri ve farklı klinik çalışmalar arasında yıllık kanama oranı (ABR) karşılaştırılabilir değildir.

Daha önce tedavi edilmemiş hastalar (TGH)

FVIII'e karşı antikor gelişimi asıl olarak daha önce tedavi edilmemiş hastalarda ortaya çıkar. OCTANATE'ın bu hastalardaki immünojenisitesini araştıran açık tasarımlı bir prospektif çalışmaya 51 hasta dahil edilmiştir. 20 hasta primer olarak talebe bağlı olarak (on demand) ve

31 hasta da profilaktik olarak tedavi edilmiştir. 44 hasta immünojenisite değerlendirme kriterlerini (yani, >50 ED ve FVIII:C <%1) karşılamıştır. İnhibitör gelişen 5 hastanın ikisinde (bir tanesi yüksek titreli, bir tanesi düşük titreli inhibitör taşıyan), inhibitörler, doz veya tedavi sıklığında bir değişiklik olmaksızın, normal OCTANATE tedavisi ile ortadan kaybolmuştur.

Tüm inhibitörler talebe bağlı tedavi edilen hastalarda saptanmıştır. Yüksek titreli ve düşük titreli inhibitör gelişimi için geçen ortalama süre, sırası ile 10 ED (aralık 3-19) ve 48 ED'dir.

OCTANATE, halen devam eden gözlemsel bir klinik çalışmada, immün tolerans indüksiyon (ITI) tedavisi açısından değerlendirilmektedir.

Bugüne kadar ITI için OCTANATE tedavisi almış 69 hastada yapılan bir ara analizde, 49 hasta çalışmayı tamamlamıştır. İnhibitörlerin başarılı bir şekilde elimine edildiği hastalarda aylık kanama oranları anlamlı şekilde düşmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

İnsan plazma koagülasyon Faktörü VIII (tozdan), insan plazmasının normal bir bileşenidir ve

endojen Faktör VIII gibi hareket eder.

Emilim:

İnfüzyonla verildiğinden doğrudan kana geçer.

Dağılım:

Ürünün enjekte edilmesinden sonra Faktör VIII'in yaklaşık 2/3 a€“ 3/4'ü dolaşımda kalır. Plazmada ulaşılan Faktör VIII aktivite seviyesi önceden tahmin edilen Faktör VIII aktivitesinin %80 - %120'si arasında olmalıdır.

Eliminasyon:

Plazma Faktör VIII aktivitesi iki fazlı, eksponansiyel yıkıma uğrar. Başlangıç fazında, damar içi ve diğer bölümler (vücut sıvısı) arasında dağılım söz konusu olup plazmadan eliminasyon yarı ömrü 3 a€“ 6 saattir. Daha yavaş olan sonraki fazda ise (muhtemelen Faktör VIII tüketimini yansıtmaktadır) yarı ömür 8a€“20 saat arasında değişmekte olup ortalama 12 saattir. Bu gerçek biyolojik yarılanma ömrünü yansıtmaktadır.

OCTANATE için 10 ve 14 Hemofili A hastası ile yapılan farmakokinetik çalışmalarda sırası

ile aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir:

	İyileşme (% x IU-1 x kg)	EAA*norm (% x saat x IU- 1 x kg)	Yarılanma ömrü (saat)	MRT* (saat)	Klerens (mL x saat-1 x kg)
Çalışma 1, n=10 Ortalama ± SD*	2,4± 0,36	45,5± 17,2	14,3± 4,01	19,6 ± 6,05	2,6± 1,21
Çalışma 2, n=14 Ortalama ± SD*	2,4 ± 0,25	33,4 ± 8,50	12,6 ± 3,03	16,6 ± 3,73	3,2 ± 0,88

EAA* = eğri altındaki alan MRT* = ortalama rezidans süresi SD* = standart sapma

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

OCTANATE'ın üretimi sırasında viral inaktivasyon SD yönteminde solvent/deterjan reaktifi olarak kullanılan tri-n-bütilfosfat (TNBP) ve polisorbat 80 (tween 80) ile ilgili mevcut toksikolojik veriler (Polisorbat 80 için sınırlı olmakla birlikte) öngörülen insan maruziyetlerinde advers etkilerin beklenmediğini gösterir.

Bu reaktifler, vücut ağırlığının her bir kilogramı için önerilenden birkaç kat daha fazla dozda laboratuvar hayvanlarında toksik etki göstermemiştir. Her iki madde için de mutajenik potansiyel gözlenmemiştir.

İki uçlu iğneyi boş su flakonu ile birlikte tozun bulunduğu flakondan çekiniz. Flakonu, konsantre tamamiyle çözünene kadar yavaşça sallayınız. OCTANATE 500 IU oda sıcaklığında çok çabuk çözünecektir. Oda sıcaklığında hazırlama süresi 10 dakikadan daha azdır.

Filtre iğnesini enjektörden ayırınız ve kelebek infüzyon iğnesine takınız.