OLLAFAX 10 mg 28 film tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Yetişkinler ve 13-17 yaş arası ergenlerde:

  Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir.

  Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.

  Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta reküransların önlenmesinde endikedir.

  Hekimler 13-17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken, kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkin hastalara yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önünde bulundurmalıdır. Hekimler ergenlere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri de dikkate almalıdır. Bu durum birçok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçları kullanmaya yönlendirebilir.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Yetişkinler

    Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır.

    Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (bkz. bölüm 5.1).

    ’                        Bu belge, güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.

    Belge Doğrulama Kodu: lZW56aklUS3k0Q3NRZlAxZlAxZW56ZmxX        

    Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransın önlenmesi için tedaviye aynı dozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresif dönem olursa, gerektiği şekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygudurum semptomları için ek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.

    Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasında ayarlanabilir. Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısa olmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok kamına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımına gidilmelidir.

    13-17 yaş arası ergenler

    Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg’dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok karnına verilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkililiği 2,5 ila 20 mg/gün’lük esnek dozaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz 11,1 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2,5 mg veya 5 mg’hk doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.

    Günde 20 mg’ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

    İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde olanzapinin etkililiği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte yetişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkililiği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

    Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2,5 veya 5 mg’dır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok karnına verilebilir. Bipolar I bozukluğu olan ergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkililiği 2,5 ila 20 mg/gün’lük esnek dozaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10,7 mg/gün (ortalama doz 8,9 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2,5 mg veya 5 mg’ hk doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.

    Günde 20 mg’ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

    idame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde olanzapinin etkililiği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte yetişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkililiği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

    Uygulama şekli:

    Tabletler bütün olarak, bir bardak su ile birlikte ağız yoluyla alınır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

    Bu tip hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sınıf A veya B) olan hastalarda, başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır.

    Pediyatrik popülasyon:

    Güvenliliğe ve etkililiğe ilişkin veri olmadığı için 13 yaş altındaki çocuklarda kullanılmaz. 13-17 yaş arası ergenlerde güvenliliğe ve etkililiğe ilişkin veriler kısıtlı olduğu için kullanımı önerilmemekle birlikte fayda/zarar oranı göz önünde bulundurularak potansiyel uzun dönem riskleri de dikkate alınmalıdır. Bu durum birçok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçları kullanmaya yönlendirebilir.

    Şizofreni ve bipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde olanzapinin güvenliliği ve etkililiği, 13-17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemli çalışmalarda saptanmıştır. Olanzapinin ergenlerde kullanımı 2,5 mg/gün’den 20 mg/gün’e kadar olan doz aralığında olanzapin alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyi kontrol edilmiş olanzapin çalışmalarından elde edilen bulgularla desteklenmektedir. Ergenler için önerilen başlangıç dozu yetişkinler için olandan daha düşüktür (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda daha fazla kilo alımı ve sedasyon gözlenmiştir ve total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol, prolaktin ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır (bkz. bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

    Geriyatrik popülasyon:

    Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

    Cinsiyet:

    Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

    Sigara içenler:

    Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir. Olanzapin metabolizasyonu sigara içimi ile indüklenebilir. Klinik izleme önerilmektedir ve gerekirse olanzapin dozunun artırılması düşünülebilir (bkz. bölüm 4.5).

    Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tip hastalarda doz artırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      •    Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda

    • •    Dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

    OLLAFAX her bir kaplı tabletinde 0,7 mg lesitin (soya) içermektedir. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir.

      Demansa bağlı psikoz ve/veya davranış bozukluğu

      Antipsikotik ilaçlar ile tedavi edilen demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarda ölüm riski yüksektir. Olanzapin, demansa bağlı psikoz ve/veya davranış bozukluğu tedavisi için onaylanmamıştır ve bu grup hastalarda mortalite ve serebrovasküler olay riskindeki artış nedeniyle kullanımı önerilmemektedir. Demansa bağlı psikozu ve/veya davranış bozukluğu olan yaşlı hastalarda (ortalama yaş 78) yürütülen plasebo kontrollü klinik araştırmalarda (6-12 hafta süreyle), oral olanzapinle tedavi edilen hastalardaki ölüm insidansı, plasebo verilen hastalara göre 2 kat daha yüksek olmuştur (sırasıyla %3,5 ve % 1,5). Ölüm insidansındaki artış, olanzapin dozu (ortalama günlük doz 4,4 mg) veya tedavi süresi ile ilişkili değildir. Olanzapin kullanımıyla mortalitede artış görülen hasta popülasyonunda altta yatan risk faktörleri arasında. 65 yaş üzerinde olma, disfaji, sedasyon, malnütrisyon ve dehidrasyon, pulmoner sorunların varlığı (ör. aspirasyonlu veya aspirasyonsuz pnömoni) veya birlikte benzodiazepin kullanımı bulunmaktadır. Ancak ölüm insidansı, bu risk faktörlerinden bağımsız olarak, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda plasebo verilen hastalardan daha yüksektir.

      Aynı klinik çalışmalarda, ölüm de dahil olmak üzere, serebrovasküler advers olaylar (CVAE ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir. Serebrovasküler advers olaylarda, oral olanzapinle tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre CVAE’de 3 kat artış olmuştur (sırasıyla %1,3’e karşılık %0,4). Serebrovasküler olay görülen, oral olanzapin ve plasebo alan hastaların tümü önceden var olan risk faktörlerine sahiptir. 75 yaş üzerinde olma ve vasküler/mikst tip demans, olanzapin tedavisi ile ilişkili serebrovasküler advers olaylar için risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmalarda, olanzapinin etkililiği kanıtlanmamıştır.

      Parkinson hastalığı

      Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve daha sık bildirilmiş (bkz. bölüm 4.8) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodan daha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçta anti-Parkinson ilaçlarının en düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-Parkinson ilacında (dopamin agonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir. Olanzapin, günde 2,5 mg ile başlanarak, araştırmacının kararma göre günde maksimum 15 mg’a kadar titre edilmiştir.

      Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

      NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da seyrek olarak bildirilmiştir. NMS’un klinik belirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik instabilitedir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ek belirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS’a ilişkin belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS’a ait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

      Hiperglisemi ve diyabet

      Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, yaygın olmayan şekilde ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi durumları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasının kolaylaştırıcı bir faktör olabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak uygun klinik izleme önerilebilir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve daha sonra yılda bir kez kan şekerinin ölçülmesi). OLLAFAX dahil herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi edilen hastalar hiperglisemi (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirti ve semptomları için ve diabetes mellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyan hastalar kötüleşen glukoz kontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 4, 8 ve 12 hafta sonra ve daha sonra üç ayda bir).

      Lipid değişiklikleri

      Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle dislipidemik hastalar ve lipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipid değişiklikleri kontrol edilmelidir. OLLAFAX dahil, herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi gören hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak lipidler açısından düzenli olarak izlenmelidir (örn.                                               12 hafta sonra ve daha

      Belge Dqğ0i|tgıjp §.odj|(JğVMclUS3kOQ3NRZlAxZlAxZW56ZmxX        

      Antikolinerjik aktivite

      Olanzapin, in vitro antikolinerjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıkları olanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofisi veya paralitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda olanzapinin dikkatle reçete edilmesi önerilir.

      Hepatik fonksiyon

      Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazları, ALT ve ASTTn geçici asemptomatik artışları yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya ASTT olan hastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğer işlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konan vakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil) olanzapin tedavisi kesilmelidir.

      Nötropeni

      Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliği depresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veya kemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumları veya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birlikte valproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

      Tedavinin kesilmesi

      Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar seyrek olarak (> %0.01 ve < %0,l) bildirilmiştir.

      QT aralığı

      Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi- başlangıç QTcF <500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] > 500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir (%0,l- %1) ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen, olanzapin, özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

      Tromboembolizm

      Olanzapin tedavisinin ve venöz tromboembolizmin geçici ilgisi yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında bir nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöz tromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastaların hareketsizliği gibi VTE ile ilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve .önleyici,tedbirler alınmalıdır.

      Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

      Belge Doğrulama Kodu: lZW56aklUS3k0Q3NRZlAxZlAxZW56ZmxX        

      Genel SSS etkisi

      Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. In vitro olarak dopamin antagonizması sergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonize edebilir.

      Nöbetler

      Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetler yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbet oluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

      Tardif diskinezi

      Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktür. Her ne kadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir veya hatta tedavi kesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.

      Postüral hipotansiyon

      Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşın üzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

      Ani kardiyak ölüm

      Olanzapinle yapılan pazarlama soması raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında, olanzapinle tedavi edilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalarda görülen riske göre yaklaşık iki katma kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riski toplu analizde atipik antipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir düzeydedir.

      Pediyatrik popülasyon

      Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13-17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimler ve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli advers etkiler göstermiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

      Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.

      Uyku apnesi sendromu:

      Olanzapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski ^x                Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

      Belge Doğrulama Kodu: lZW56aklUS3k0Q3NRZlAxZlAxZW56ZmxX         taşıyan (örn: aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda OLLAFAX kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

      Laktoz

      OLLAFAX tabletleri laktoz içermektedirler. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir herediter problemleri olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdırlar.

      Lesitin (soya)

      OLLAFAX tabletleri lesitin (soya) içermektedirler. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

        Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler

        Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, özellikle bu izoenzimi indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

        CYPlA2’nin indüksiyonu

        Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften orta dereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyon tavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

        CYPlA2’nin inhibisyonu

        Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin maksimum konsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigara içen erkeklerde %77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı, sırasıyla %52 ve %108 olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörü kullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2 inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

        Azalmış biyoyararlanım

        Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.

        Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.

        Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli ,    ,

        • ^x                            Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

        Belge i)Afiaıwapim.ıdv)paRHn’agmilarin/üm5ktzw4ndirel<twkileriniiran

        Olanzapin, in vitro olarak ana CYP450 izoenzimlerini inhibe etmez (ör. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Böylece, in vivo çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerde herhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez: trisiklik antidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) ya da diazepam (CYP3A4 ve 2C19).

        Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.

        Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eş zamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.

        Genel SSS etkisi

        Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

        Olanzapinin Parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-Parkinson ilaçları ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

        QTc aralığı

        Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

        Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

        Pediyatrik popülasyon:

        Olanzapin’nin 13 yaş altı pediyatrik popülasyonda etkililik ve güvenlilik çalışması yapılmamıştır.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Gebelik kategorisi: C

          Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

          Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

          Gebelik dönemi

          Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışmalar bulunmamaktadır.

          Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti ve süresi değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) , ve/veya ..ilaç, kesilme semptomları gibi advers ⁵                                       Bu bfelge, guvenn elektronik rinza ile imzalanmıştır.              ^{x               4-7}

          Belge d> ıkd wnl ar uçtsH udw)aslwl taYdadr    sem ptoıtdarj< jitasy :hipert somnolans, solunum güçlüğü veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle, yeni doğanlar dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

          Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

          OLLAFAX, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararları düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

          Laktasyon dönemi

          Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg), anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1,8’i olduğu tahmin edilmektedir. Hastalar eğer olanzapin kullanıyorsa emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

          Üreme yeteneği / Fertilite

          Fertilite üzerindeki etkileri bilinmemektedir (Preklinik bilgi için bkz. bölüm 5.3)

          • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

            Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar da dahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              Yetişkinler

              Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > %1’i) olarak görülen advers etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz ve trigliserit düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi, Parkinsonizm, lökopeni, nötropeni (bkz. bölüm 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon, antikolinerjik etkiler, hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (bkz. bölüm 4.4), döküntü, asteni, yorgunluk, ateş, artralji, artmış alkalen fosfataz, yüksek gama glutamiltransferaz (GGT), yüksek ürik asit, yüksek kreatin fosfokinaz ve ödemdir.

              Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalarda gözlenen laboratuvar incelemeleri ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmuştur.

              Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

              Seyrek: Trombositopeni¹¹

              Bağışıklık sistemi hastalıkları

              Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık¹¹

              Metabolizma ve beslenme hastalıkları

              Çok yaygın: Kilo artışı¹

              Yaygın: Yükselmiş kolesterol düzeyleri²’³, yükselmiş glukoz düzeyleri⁴, yükselmiş trigliserit düzeyleri^2,5, glukozüri, iştahta artış

              Yaygın olmayan: Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. bölüm 4.4)¹¹

              Seyrek: Hipotermi¹²

              Sinir sistemi hastalıkları

              Çok yaygın: Somnolans

              Yaygın: Baş dönmesi, akatizi⁵, Parkinsonizm⁵, diskinezi⁵

              Yaygın olmayan: Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler bildirilmiştir¹¹, distoni, (okülojirasyon dahil)¹¹, tardif diskinezi¹¹, amnezi⁹, dizartri, kekeleme¹¹, huzursuz bacak sendromu*¹¹

              Seyrek: Nöroleptik malign sendrom (bkz. bölüm 4.4)¹², ilacın kesilmesinden sonra gelişen semptomlar^7,12

              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

              Yaygın olmayan: Epistaksis⁹

              Seyrek: Uyku apnesi sendromu

              Kardiyak hastalıklar

              Yaygın olmayan: Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4)

              Seyrek: Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4)¹¹

              Vasküler hastalıklar

              Çok yaygın: Ortostatik hipotansiyon¹⁰

              Yaygın olmayan: Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) (bkz. bölüm 4.4)

              Gastrointestinal hastalıklar

              Yaygın: Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici antikolinerjik etkiler

              Yaygın olmayan: Abdominal distensiyon⁹, salya hipersekresyonu¹¹

              Seyrek: Pankreatit¹¹

              Hepato-bilier hastalıklar

              Yaygın: Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlarında (ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4.)

              ^x                    Bu belge, güvenli elektronik imza ne imzalanmıştır.

              Belge DcSeyBeİKoHepatithepatii§MBrşAotestaftikıxSya mikrtd<Maciğrih0|saHwlalwi.gov.tr

              Deri ve deri altı doku hastalıkları

              Yaygın: Döküntü

              Yaygın olmayan: Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

              Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

              Kas, iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

              Yaygın: Artralji⁹

              Seyrek: Rabdomiyoliz¹¹

              Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

              Yaygın olmayan: Üriner inkontinans, üriner retansiyon, idrar yapmada zorlanma¹¹

              Üreme sistemi ve meme hastalıkları

              Yaygın: Erkeklerde erektil disfonksiyon. kadınlarda ve erkeklerde azalmış libido

              Yaygın olmayan: Amenore, meme büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomasti/erkeklerde meme büyümesi

              Seyrek: Priapizm¹²

              Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıklar

              Bilinmiyor: Yeni doğanlarda ilaç yoksunluk sendromu (bkz. bölüm 4.6)

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

              Yaygın: Asteni, yorgunluk, ödem, pireksi¹⁰

              Yaygın olmayan: Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi**

              Seyrek: Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm**

              Araştırmalar

              Çok yaygın: Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri⁶

              Yaygın: Artmış alkalen fosfataz¹⁰, yüksek kreatin fosfokinaz¹¹, yüksek gama Glutamiltransferaz¹⁰, yüksek ürik asit¹⁰

              Yaygın olmayan: Artmış total bilirubin

              • ⁵    Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2,26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<1,69 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (>1,69- <2,26 mmol/L), yüksek değerlere (> 2,26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

              • ⁶    Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarak plasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alan hastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidal sendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.

              • ⁷    Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar bildirilmiştir.

              • ⁸12    haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktin konsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerinin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadar altında kalmıştır.

              • ⁹    Birleşik Olanzapin Veritabanındaki klinik çalışmalardan tespit edilen advers olaylar

              • ¹⁰    Birleşik Olanzapin Veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerin incelenmesine göre

              • ¹¹    Birleşik Olanzapin Veritabanım kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerden belirlenen advers olaylar

              • ¹²    Birleşik Olanzapin Veritabanım kullanarak %95 güven aralığının en üst limitindeki tahmini sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerden tespit edilen advers olaylar

              • * Olanzapin klinik çalışma veritabanım kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontan advers olay bildirimlerinden belirlenen advers olay

              “Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle burada bahsedilmiştir.

              Uzun süreli maruziyet (en az 48 hafta)

              Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayan yetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

              Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

              Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ile ilişkilendirilen ve çok yaygın görülen advers etkiler yürümede anormallik ve düşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar ve üriner inkontinans yaygın olarak görülmüştür.

              Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygın olarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.

              Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4,1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası bir faktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birlikte kullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (> %10) neden olmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın .olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veya

              • ^{5                5}               Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. *                 ¹

              Belge D<4wtolp]<bk$i&iKİil                      boyunca’ Thwtatemttı%/l,4.tiüft

              haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > %7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğu olan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar), hastaların %39,9’unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > %7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

              Pediyatrik Popülasyon

              Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergen çalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ile karşılaştırılmıştır.

              Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen advers olaylar özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> %7) ergen hasta popülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiği görülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oranı, kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.

              Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10).

              Metabolizma ve beslenme hastalıkları

              Çok yaygın: Kilo alımı⁷, trigliserit düzeylerinde artış⁸, iştah artışı

              Yaygın: Kolesterol düzeylerinde artış⁹

              Sinir sistemi hastalıkları

              Çok yaygın: Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

              Gastrointestinal hastalıklar

              Yaygın: Ağız kuruluğu

              Hepato-bilier hastalıklar

              Çok yaygın: Karaciğer aminotransferazlarında (ALT / AST; bkz. bölüm 4.4) yükselmeler

              Araştırmalar

              Çok yaygın: Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış¹⁰

              başlangıçtaki sınır değerlerden (>4,39- <5,17 mmol/L), yüksek değerlere (>5,17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

              • ¹⁶ Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların %47,4’ünde rapor edilmiştir

              • >2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %5 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen advers etkiler aşağıdaki gibidir;

              Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısı^b, ekstremitelerde ağrı, yorgunluk, ağız kuruluğu.

              ^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir ^b alt ve üst karın ağrısını içerir

              • >2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %2 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen advers etkiler aşağıdaki gibidir;

              Sedasyon³, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, yorgunluk, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) yükselme⁰, dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu⁰, sinüzit, artralji, kas-iskelet sertliği.

              • ^ahipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir

              • ^b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir ^c alt solunum yolları enfeksiyonu, solunum yolları enfeksiyonu, viral solunum yolları enfeksiyonu, üst solunum yolları enfeksiyonu, viral üst solunum yolları enfeksiyonunu içerir

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                Belirti ve semptomlar’.

                Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (>%10 insidans) taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişen azalmış bilinç seviyesidir.

                Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyak aritmi (aşırı doz vakalarının <%2’sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşük akut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapin kullanımını takiben sağ kalım da bildirilmiştir.

                Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktif kömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı %50-60 oranında azalmıştır. Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedavi uygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir. Beta stimülasyon hipotansiyonu kötüleştireceği için, epinefrin, dopamin ya da beta agonist aktivitesi olan diğer sempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovasküler izlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir.