OSMEGA 600 mg/400 IU/25 mg 30 efervesan tablet Farmakolojik Özellikler
Opto İlaç San. Tic. Ltd. Şti
[ 21 November 2011 ]
Opto İlaç San. Tic. Ltd. Şti
[ 21 November 2011 ]
Farmakoterapötik grubu: Kalsiyum Diğer İlaçlar ile Kombine
ATC Kodu: A12AX
Kalsiyum
Kalsiyum, insan vücudunda en fazla bulunan mineral olup; özellikle kemik büyüme ve gelişiminin görüldüğü çocukluk çağı ve ergenlik döneminde, diş, sinir, kas, kalp kası fonksiyonlarında ve kan pıhtılaşmasının gelişiminde önemli rol oynamaktadır. 40 yaşın üzerindeki yetişkinlerde, osteoporoz gelişimine katkıda bulunabilecek olan negatif kalsiyum dengesinin önlenmesi için, yeterli kalsiyum desteği sağlanmalıdır.
Kalsiyum için tavsiye edilen günlük kullanım dozu yaş gruplarına göre değişmektedir. Yeni doğanlar hariç günlük maksimum kullanım dozu 2500 mg’dır. Yeni doğanlarda (0-12 ay) günde ortalama 250 mg kalsiyum ile günlük ihtiyaç karşılanabilir. 3 yaşından küçük çocuklarda günlük kalsiyum ihtiyacı 500 mg kullanılmasıyla karşılanabilir. 3 yaşından büyük çocuklarda, erişkinlerde, yaşlılarda, hamilelerde ve emzirenlerde günlük kalsiyum ihtiyacı 1200 mg alınarak karşılanabilir. Literatürlerde kalsiyum için toksik doz bulunmamaktadır.
Plazmada kalsiyum konsantrasyonu 8,5-10,4 mg/dL aralığındadır. Bu konsantrasyonun %45’i albumin başta olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır. %10’u ise sitrat ve fosfat gibi anyonik tamponlarla kompleks oluşturur. Kalsiyum vücutta elektrolit dengesinin sağlanması ve çeşitli düzenleyici mekanizmaların fonksiyonlarının işlevi için gerekli bir esansiyel mineraldir. Vitamin D3
Kaynakları bakımından farklı, fakat yapı ve oluşumları yönünden birbirine benzeyen iki türlü D vitamini vardır. Bunlardan biri kalsiferoldür. (D2 vitamini) Bu madde bir ön-vitamin olan bitkisel kaynaklı ergosterol şeklinde besinler içinde alınır ve ciltte toplanır. Cildin ultraviyole ışınlara maruz kalması sonucu ergosterol, kalsiferole (ergokalsiferol) dönüşür. Bu madde karaciğerde ve böbreklerde hidroksillenmek suretiyle etkin (hormon) şekli olan 1,25 (OH)2D2 vitaminine çevrilir. D vitamininin ikinci türü olan kolekalsiferoldür (D3 vitamini). Bu madde dışarıdan alınmaz, vücutta sentezlenir. Bu nedenle gerçekte bir vitamin değil, bir hormon analogunun prekürsörüdür. Kolekalsiferol, vücutta cildin stratum granulosum tabakasında sentez edilip depolanan ve 5a-kolestandan türeyen 7-dehidrokolesterolün, cildin güneş ışığı içindeki ultraviyole ışınlarına maruz kalması sonucu oluşur. Kısmen, hayvansal kaynaklı besinler içinde alınır. Karaciğer ve böbreklerde biyotransformasyona uğrayarak etkin şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferole [1,25-(OH)2D3 vitaminine] dönüşür. İlaç endüstrisinde ergosterolun ultraviyole ışınları ile irradyasyonu sonucu yapılır. Normal kişilerde kan dolaşımında 1,25-(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) düzeyi 20-50 pg/ml kadardır; D vitamininden oluşan esas kalsiyotropik hormon olarak kabul edilen bu madde bağırsaktan kalsiyum absorbsiyonunu artırıcı etkisi bakımından 25-hidroksikolekalsiferol’dan gravimetrik olarak yaklaşık 100 kez daha güçlüdür; fakat daha fazla sentez edilen ve eliminasyon yarılanma ömrü daha uzun olan 25-hidroksikolekalsiferol kanda 1000 kez daha yüksek konsantrasyonda bulunduğundan, bu metabolit D vitamini metabolitlerinin fizyolojik toplam kalsiyotropik etkinliğinde önemli bir paya sahiptir. Biyoanaliz için yapılan deneylerde,25-dihidroksikolekalsiferol verildiğinde kalsiyum metabolizması üzerindeki etkisinin iki saatte başladığı ve yaklaşık sekiz saatte maksimuma ulaştığı tespit edilmiştir. 25-hidroksi türevi verildiğinde ise etki 6-8 saatten önce başlamaz ve maksimuma erişmesi için 1,5-2 gün geçmesi gerekir. D vitamininin iki temel görevinden biri vücutta kalsiyum ve fosfat tutulmasını sağlayıp bunların kan düzeyini yükseltmek ve ikincisi de tutulan bu iki iyonun kandan kemik matrisine geçmesini sağlamaktır. Böylece kemik mineralizasyonu mümkün olur. Kalsiyum ve fosfor metabolizmasını düzenler; kalsiyum, fosfor ve magnezyumun rezorpsiyonunu ve kullanımını kolaylaştırır. Kemiklerin sitrik asit içeriğini artırır ve raşitizmi önler. Yine D3 vitamininin önemi kandaki fizyolojik kalsiyum seviyesinin sürdürülmesi, ossein ve normal osifikasyonu sağlamasında görülür. D3 vitamini olası patolojik bir eksitabiliteye engel olur. Eksikliği halinde raşitizm, konvülsiyonlara eğilim, irritabilite, uykusuzluk, halsizlik ve adele kuvvetsizliği, iştahsızlık gibi belirtiler ortaya çıkar. Gelişmede duraklama, diş çıkarma zorlukları, kemik yumuşamaları, spontan kırıklar ve diş çürümeleri, çoğunlukla D3 vitamini eksikliğinden ileri gelebilmektedir. Bu vitamin, diğerleri arasında kalsiyum metabolizması ile yakından ilgili olması bakımından ayrı bir yere sahiptir. Genistein
Genistein soyadan saflaştırılarak ve izole edilerek oluşturulmuştur. Genistein kimyasal olarak 4 prime,5,7-trihidroksiizoflovan olarak tanımlanır. Genistein osteoklast aktivitesini azaltır ve progenitör kök hücrelerinden osteoblast oluşumunu kolaylaştırır. Kemikteki osteoblastların sayısını ve aktivitesini arttırır. Genisteinin net etkisi normal seviyede kemik remodelingi ve zamanla kemik mineral yoğunluğunda artış ile sonuçlanan kemik gelişimini sağlamaktır. Genistenin etki mekanizması klinik çalışmalarla desteklenmiştir: genistein sitokin üretiminin azalması ve transforming büyüme faktörünün P (TGFP) seviyelerinin artmasıyla estrojen etkisinin azalmasını tersine çevirerek etki eder. Net etkisi nükleer faktör kappa B ligand üretiminin reseptör aktivatöründeki azalma, osteoprotegerin (OPG) seviyelerindeki artış ve son olarak osteoklast aktivitesinde azalmadır. Genistein aynı zamanda mezenkimal kök hücrelerinden proto-osteoblast sayılarının artmasına neden olan insülin benzeri büyüme faktör-1’i (IGF-1) arttırır. Genistein aynı zamanda osteoblastın apoptozini erkenden durdurur. Genisten’in bu etkinliği osteoblast aktivitesindeki net bir artışla birlikte osteoklast aktivitesinde azalmayı sağlar. Klinik çalışmalarda genisteinin kemik rezorpsiyon belirteçlerinden deoksipiridinolin (DPYR) ve piridinolinin (PYR) idrar seviyelerini azalttığı ve kemik oluşum belirteçlerininden kemik- alkalin fosfataz (BAP), osteokalsin (OC) ve IGF-1 serum seviyelerini artırdığı bildirilmiştir. Bu verilerle birlikte, genistenin zamanla kemik rezorpsiyonu azaltarak kemik oluşumunda artış ile kemik mineral yoğunluğunu (KMY) artırmıştır.
Yapılan bir çalışmada osteopenik menopoz sonrası kadınlarda kemik metabolizması üzerinde genisteinin etkileri araştırılmıştır. Çalışma randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü olarak tasarlanmıştır. KMY femoral boyunda 0.795 g/cm ’den daha düşük olan ve buna eşlik eden önemli bir sağlık problemi olmayan menopoz sonrası 389 kadın çalışmaya katılmıştır. Düşük miktarda soya, daha az yağlı diyet uygulaması alan katılımcılar 4 haftalık stabilizasyon süresinden sonra 54 mg genistein (n=198) veya plasebo almak üzere (n=191) 24 ay süresince randomize edilmişlerdir. Hem genistein hem de plasebo tabletleri kalsiyum ve D vitamini içermiştir. Primer sonuç antero-posterior lumbar omurgada ve femoral boyunda kemik mineral yoğunluğu olarak; dekonder sonuç ise kemiğe özel alkalin fosfotaz ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 serum seviyeleri, piridinolin ve deoksipiridinolinin üriner atılımı ve endometriyal kalınlık değerlerndirmeleri olmuştur. 24 ayda KMY anteroposterior lumbar omurgada genistein+kalsiyum+D vitamini alan grupta artarken plasebo+kalsiyum+D vitamini alan grupta azalmıştır. Genistein istatistiksel olarak anlamlı miktarda piridinolin ve deoksipiridinolinin üriner atılımını azaltmıştır. Kemiğe özel alkalin fosfotaz ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 serum seviyelerini arttırmıştır. Genistein+D vitamin+Ca ile 24 aylık tedavi osteopenik postmenopozal kadınlarda kemik mineral yoğunluğu üzerinde pozitif etkiye sebep olmuştur.
Genel özellikler
Emilim:
İyonize kalsiyumun emilimi barsak mukozası tarafından gerçekleştirilir. Uzun süreli ve yüksek dozlarda çözünmüş, iyonize kalsiyum alımıyla intestinal emilim artar. Asidik ortam kalsiyum çözünürlüğünün artmasına sebep olur. Normal erişkinlerde absorbe edilen ortalama 360 mg kalsiyumun yarıdan biraz fazlası (190 mg), barsak salgı bezleri tarafından dışarı salındığından net absorbsiyon 170 mg kadardır. Bu miktar idrarla atılan miktara eşittir. D2 ve D3 vitaminleri ince barsaktan absorbe edilirler; bu olay besinsel lipidlerin absorbsiyonu gibi safra asitlerinin varlığını gerektirir. D3 vitamini daha çabuk ve daha fazla absorbe edilir. Karaciğer ve safra hastalıklarında ve yağları sindirememe (steatore) durumunda bu vitaminlerin absorbsiyonu azalır. Absorbe edilen D vitaminlerinin büyük kısmı kilomikronlara katılır ve lenf içinde kan dolaşımına geçer. 1,25(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) barsaktan yaklaşık %90 oranında absorbe edilir. Genistein bağırsaklardan serbestçe emilir, intestinal lümenden mukozaya geçmeden önce en azından bir metabolitine dönüşür bu da 7-O beta-glukuroniddir. Dağılım:
Kalsiyumun büyük bir bölümü (yaklaşık 1000 mg) kemiklere bağlanmış durumdadır. Emilen kalsiyum iyonlarının %99’u kemik ve dişlerde depolanır. Kemikler ana kalsiyum rezervuarını teşkil ederler. Kemiklerle vücut sıvıları arasında devamlı kalsiyum alışverişi yapılır; kararlı durumda günlük giriş ve çıkış birbirine eşittir. İyonize kalsiyum hamilelik süresinde plasentadan geçer ve emzirme döneminde anne sütüne karışır.
D vitaminleri ve aktif metabolitleri kanda özel bir a-globülin olan D vitamini bağlayan protein tarafından taşınırlar. Yarılanma ömürleri 3-4 hafta kadardır. Kanda en fazla bulunan fraksiyon karaciğerde oluşan 25-(OH) metabolitidir, bunun yarılanma ömrü 19 gün, 1,25-(OH)2 metabolitininki 3-5 gün kadardır. D vitaminleri oldukça lipofilik maddelerdir, karaciğerde ve yağ dokusunda birikirler; buradaki vitamin stoku rezervuar görevi yapar. Günlük vitamin alımındaki eksiklik veya yokluk; bu rezervuar sayesinde altı aya kadar telafi edilebilir.
Genisteinın (13)C işaretli izotop formunun sağlıklı insanlarda farmakokinetiğinin araştırıldığı bir çalışmada premenopozal kadınlara (n=16) oral olarak verilmesinin ardından (0.4 mg (13)C genistein/kg vücut ağırlığı) biyoyararlanıma normalize edilmiş ortalama dağılım hacmi (V(d)/F) 258.76 L olmuştur.
Biyotransformasyon
Kalsiyum çözünmeyen tuzlarına dönüştürülerek vücuttan atılır.
Kolekalsiferol iki basamaklı bir biyotransformasyona uğrayarak asıl etkin şekli olan 1,25-(OH)2D3’e (kalsitirol) çevrilir. İlk basamak 25-hidroksilasyon basamağıdır. Karaciğer hücrelerinde mikrozomal ve mitokondriyel yerleşim gösteren bir oksidaz tarafından 25-hidroksikolekalsiferole dönüştürülür. Bu metabolitin oluşumu sıkı kontrol altında değildir ve 1,25-(OH)2D3 sentezinde hız kısıtlayıcı basamağı teşkil etmez. Dolaşımda 25-hidroksikolekalsiferol düzeyi, substrat düzeyine yani vücuda D vitamini girişine ve vücutta oluşumuna bağlıdır. Cildin fazla güneşe maruz kalması veya ağızdan fazla vitamin D alınması sonucu 25-hidroksilli metabolit düzeyi artar. Fazla miktarda 25-hidroksikolekalsiferol oluşursa, son ürün inhibisyonu sonucu bu dönüşüm frenlenir. Bu nedenle fazla D vitamini alındığında kolekalsiferol’un (ve kalsiferol) metabolize edilmesi yavaşladığından ciltte ve plazmada birikir. D vitaminlerinin 25-hidroksi türevi D vitamini-bağlayan proteine en fazla afinite gösteren türev olması nedeniyle, kanda en fazla bulunan metabolittir. Kanda eliminasyon yarılanma ömrü 19 gün kadardır. İkinci basamak, 1a-hidroksilasyon basamağıdır ve böbreklerde proksimal tubuluslarda olur. Orada 25-hidroksikolekalsiferol, mitokondriyel bir sitokrom P450 enzimi olan 1a-hidroksilaz tarafından en etkin hormon şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferole (1,25-(OH)2D3) dönüştürülür. İnsanda bu son metabolitin konsantrasyonu, 25-OH metabolitinin yaklaşık binde biri kadardır. 1a-hidroksilaz böbrek dışında, plasenta, desidua (amniyon zarı), cilt ve granulomatoz dokuda ve makrofajlarda bulunur. Bu dönüşüm etkin hormon sentezinde hız kısıtlayıcı basamağı oluşturur ve çeşitli düzenleyici faktörler tarafından etkilenir. Bu enzim etkinliğinin ana düzenleyicisi PTH (Paratiroid hormon) ve enzimin substratı olan 1,25-(OH)2D3’tür. Adı geçen enzim, PTH tarafından eğer hipokalsemi varsa daima indüklenir; hiperkalsemi varsa bazen indüklenme olmaz. Hipokalsemi 1,25-(OH)2D3 oluşumunu hem direkt etkisiyle hem de PTH (Paratiroid hormon) aracılığıyla artırır. 1,25-(OH)2D3 ise enzimi son ürün inhibisyonu olayı ile inhibe eder. Ayrıca, 1,25-(OH)2D3 paratiroid hücrelerinde kendine özgü reseptörleri aktive ederek PTH (Paratiroid hormon) salgılanmasını suprese eder ve böylece de kendi sentezini düzenler. Diğer bir düzenleyici faktör fosfattır. Hipofosfatemi, 1a-hidroksilazı indükler; hiperfosfatemi ise inhibe eder. Adı geçen enzim, kalsitonin tarafından etkilenmez veya zayıf şekilde inhibe edilebilir.
Karaciğeri ilk geçişte genistein başlangıç CYP450-aracılı hidroksilasyon içeren iki aşamalı işlemle metabolitlerine dönüşür ve bunu glukuronidasyon ve sulfonasyonun takibi ile esas konjugedolaşım metabolitlerine dönüşür. Genisteinin metabolitleri çeşitli dokularda aglikon formuna geri döner. Genistenin esas aktif formunun aglikon formu olduğuna inanılmaktadır, fakat konjugatları estrojen reseptör bağlama değerlendirmelerinde bazı aktiviteler göstermişlerdir.
Eliminasyon:
İyonize kalsiyumun %80’i dışkı ile kısmi olarak da idrarla atılır. Kalsiyumun büyük bir kısmı laktasyon sırasında süte karışır, ayrıca çok az bir miktarı ter ile atılmaktadır.
D vitaminleri ve metabolitleri, steroidler gibi karaciğerde hidroksillenmek ve konjügasyon suretiyle inaktive edilirler. Bu olayda karaciğerin mikrozomal karma fonksiyonlu oksidazları (sitokrom P450 enzim türleri) kısmen rol oynarlar. 1,25-(OH)2D3’ün yarılanma ömrü 3-5 gün kadardır. Yağ dokusunda birikme eğilimi göstermez. Böbrekte 25-hidroksikolekalsiferol’e dönüştürülür; bunun kalsiyotropik etkinliği düşüktür. Plazmadaki konsantrasyonu 1,25-(OH)2D3’ünkinin 100 katıdır. Diğer metabolitleri 25,26-(OH)2D2, 1,24,25-(OH)gD3, 1,25,26-(OH)3D3, 25-OH-15,23-laktondur. D vitamini metabolitlerinin büyük kısmı safra içinde atılırlar. 25-hidroksikolekalsiferol ve 1,25(OH)2D3 enterohepatik dolaşıma girerler. Fenitoin ve fenobarbital gibi epilepsili hastalarda uzun süre kullanılan ilaçlar, bu enzimleri indükleyip D vitamini ile onun etkin metabolitlerinin inaktivasyonunu hızlandırdıkları için nisbi D vitamini yetersizliği oluşturabilirler. Bu ilaçları alanlarda karaciğerde 25-(OH) D vitaminlerinin oluşumu da azalır. Bir tüberküloz ilacı olan izoniazid ise D vitamininin aktif hidroksilli türevlerine dönüşmesini inhibe eder; bu nedenle izoniazid alanlara profilaktik dozda D vitamini verilmelidir. Genistein ve konjugatları safra ve idrarla atılır. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Kalsiyum emilimi, vitamin D miktarı ile doğru orantılı olarak artar.
Normal bireylerde, vitamin D çok yüksek dozlara kadar lineer bir emilim gösterir. Ancak endojen vitamin D miktarı, emilim bozuklukları, gıda alımı ve genetik durum vitamin D emilimini etkiler.
Kalsiyum karbonat ve vitamin D, özellikleri iyi bilinen ve yaygın kullanılan maddelerdir. Uzun süredir klinik çalışmalarda ve tedavilerde kullanılmaktadır. Toksisite, genellikle kronik doz aşımında görülebilen hiperkalsemi sonucunda gelişir.
Saflaştırılmış genisteinin gelişimsel veya üreme toksisitesi yarattığına dair insanlara yönelik veri mevcut değildir. Mevcut deneysel veriler saflaştırılmış genisteinin sıçanlarda ve farelerde üreme ve/veya gelişmede toksik etki yaratabileceğini göstermiştir.
Genistein 2000 mg/kg’a kadar akut doz uygulamasının ardından sıçanlarda toksisite göstermemiştir. 0-500 mg/kg/gün oral dozun uygulandığı 52 haftaya varan uzun süreli toksisite çalışmalarında sıçanlarda ve köpeklerde minimal yan etkiler göstermiştir. Değişimler birincil olarak 500 mg/kg/gün dozunda gözlemlenmiştir. Bu çalışmalardan yan etkinin görülmediği genistein seviyesi sıçanlarda 50 mg/kg/gün ve köpeklerde >500 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir. Bu değerle genisteinin mg/kg bazında önerilen dozunun 50 katından daha fazladır.
Yapılan bir deneysel hayvan modeli çalışmasında genisteinin karsinojenik potansiyeli araştırılmıştır. Dişi fareler üzerinde yürütülen çalışmada, dietilstilbestrol (DES) (0.001 mg/kg/gün) veya genisteinin (50 mg/kg/gün) eşdeğer estrojenik dozları yenidoğanların 1-5. günlerinde uygulanmıştır (DES’e prenatal maruziyetin karsinojenik etkisi klasik bir örnektir). 18. ayda uterin adenokarsinoma insidansı DES için %31, genistein için %35 olmuştur. Bu bulgular farklılaşmanın kritik periyodları süresince maruziyet olduğunda genisteinin karsinojenik olabileceğini ileri sürmüştür.