OXALIPLATIN HOSPIRA 200 mg/40ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA03

Etki mekanizması

OXALIPLATIN HOSPIRA berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (‘’DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir: (SP-4-2)- [(1/?, 2/?) -Siklohekzan- 1,2-diamin-kA/ k/V’] [etanedioato (2-)- kO1, kO2 ] platinyum.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intra çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir in vitro sitotoksisite ve in vivo antitümör etkinlik göstermektedir. Okzaliplatinin aynı zamanda sisplatine dirençli çeşitli modellerde de in vitro ve in vivo etkinlik gösterir.

5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem in vitro, hem de in vivo olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

Klinik etkinlik

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde okzaliplatinin (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m2) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:

Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağılmıştır.

Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak okzaliplatine (N=275) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.

Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilen hastaları içermiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584’de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) okzaliplatin kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt oranı, % (% 95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 8 haftada bir yanıt değerlendirmesi	22 (16-27)	49 (42-46)	UD*
	P değeri=0.	0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA’ya yanıt vermeyen) 6 haftada bir yanıt değerlendirmesi	0.7 (0.0-2.7)	11.1 (7.6-15.5)	1.1 (0.2-3.2)
	P değeri < C	1.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA’ya yanıt vermeyen) 12 haftada bir yanıt değerlendirmesi	UD*	23 (13-36)	UD*

UD*: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le

Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan ISK/IKS, ay (% 95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK)	6.0 (5.5-6.5)	8.2 (7.2-8.8)	UD*
	Log-rank	P değeri = 0.0003
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (İKS ) (CPT-11 + 5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)	2.6 (1.8-2.9)	5.3 (4.7-6.1)	2.1 (1.6-2.7)
	Log-rank	3 değeri < 0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA’ya yanıt vermeyen	UD*	5.1 (3.1-5.7)	UD*

UD*: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

Medyan GS, ay ( % 95 Güven Aralığı) ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962	14.7 (13.0-18.2)	16.2 (14.7-18.2)	UD2
	Log-rank P c	eğeri = 0.12
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11 + 5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)	8.8 (7.3-9.3)	9.9 (9.1-10.5)	8.1 (7.2-8.7)
	Log-rank P c	eğeri = 0.09
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)	UD*	10.8 (9.3-12.8)	UD*

UD*: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6’ya karşılık %27.7, p= 0.0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştı. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, okzaliplatin grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre Il/Duke’s B2 ve 1347 evre III/Duke’s C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA[LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [ FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi )*

Tedavi Kolu		LV5FU2	FOLFOX4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım		73.3	78.7
yüzdesi (% 95 CI)		(70.6-75.9)	(76.2-81.1)
Hazard oranı (%95 CI)		0.76
		(0.64-0.89)
Katmanlı log rank testi		P=0.0008
* medyan izlem:	44.2 ay (bütün	lastalar en az 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışmada okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağkalım (ITT analizi)*

Hastalığın evresi	Evre II (Duke’s B2)		Evre III (Duke’s C)
Tedavi kolu	LVF5FU2	FOLFOX4	LC5FU2	FOLFOX4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım	84.3	87.4	65.8	72.8
yüzdesi (% 95 Güven aralığı)	(80.9-87.7)	(84.3-90.5)	(62.2-69.5)	(69.4-76.2)
Hazard oranı (%95 CI)	0.79		0.75
	(0.57-	1.09)	(0.62- 0.90)
Katmanlı log rank testi	P=0.151		P=0.002

*medyan izlem: 44.2 ay (tüm hastalar en az 3 yıl boyunca izlenmiştir.)

Genel sağ kalım (ITT analizi):

MOSAİC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların % 83.8’i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolunda hastaların %85.1’i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10’luk genel düşüş olarak değerlendirilir (hazard oranı=0.90).

FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke’s B2) alt popülasyonunda sırasıyla %92.2’ye karşılık %92.4 iken (hazard oranı=1.01), evre III (Duke’s C) alt popülasyonunda sırasıyla, %80.4’e karşılık %78.1’dir (hazard oranı=0.87).

Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):

Okzaliplatinin 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevacizumab ile kombinasyonunun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veya ikinci basamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Reaktif okzaliplatin türevleri, plazma ultrafiltratında bağlanmamış platin karışımı olarak bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafiltre edilebilen platin seviyelerinin azalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (t]/2a=0.43 saat, tı/2p= 16.8 saat) ve uzun bir terminal eliminasyon fazı (tı/2y=391 saat) ile karakterizedir. Okzaliplatinin 85 mg/m2’lik dozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler, maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatinin 2 saatlik bir infuzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımım temsil eden, platin ultrafıltratmın farmakokinetiği aşağıdaki tabloda görülmektedir:

İki haftada bir 85 mg/m2 ya da üç haftada bir 130 mg/m2,lik çoklu okzaliplatin dozlarının ardından ultrafıltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin

özeti

Doz	Cmaks pg/ml	EAAo-48 pg.s/ml	EAA pg.s/ml	tı/2 a s	tl/2 P S	tı/2 y s	Vss 1	Kİ l/s
85 mg/m2 Ortalama ± SD	0.814 ± 0.193	4.19 ± 0.647	4.68 ± 1.40	0.43 ± 0.35	16.8 ± 5.74	391 ± 406	440 ± 199	17.4 ± 6.35
130 mg/m2 Ortalama ± SD	1.21 ± 0.10	8.20 ± 2.40	11.9 ± 4.60	0.28 ± 0.06	16.3 ± 2.90	273 ± 19.0	582 ± 261	10.1 ± 3.07

Ortalama EAAo-48 ve Cmaks değerleri 3. kürde (85 mg/m ) ya da 5. kürde (130 mg/m ) belirlenmiştir.

Ortalama EAA, Vss, Kİ ve K1 r0-48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir.

Cson, Cmaks,EAA, EAA0-48, Vss ve Kİ değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir. tı/2a,tı/2P ve t|/2Y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağılım:

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15’i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan % 85’i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m2 veya üç haftada bir 130 mg/m2,lik uygulamayı takiben plazma ultrafıltratında hiçbir birikim gözlenmemiş ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle düşüktür.

Biyotransformasyon:

İn vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450’nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.

OXALIPLATIN HOSPIRA hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratmda değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-, dikloro-, ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasyon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur. 5. günde, toplam dozun yaklaşık % 54’ü idrarda % 3’ten azı feçesde saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

o

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85mg/m2 okzaliplatinin 2 saatlik bir infuzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafıltratı için C maks, EAA o-48 ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastaların karakteristik özellikleri

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA’ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fıbrilasyon ile birlikte elektrofızyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yalnızca köpeklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m2) benzer dozlar insanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, okzaliplatine bağlı, uyarıları merkeze ileten sinirlerle ilgili akut semptomların voltaj-geçitli Na kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.

Okzaliplatin memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, okzaliplatin olası bir karsinojen sayılmaktadır.