OXALPIN 50 mg/10 ml IV inf. için liy. toz içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sitostatikler (Antineoplastik ve immünomodülatör madde-platin bileşiği).
ATC kodu: L01XA03.

Oksaliplatin, platin atomu 1.2-diaminosiklohekzan (DACH) ve okzalat grubu ile kompleks oluşturan yeni sınıf platin bazlı bileşiklere ait bir antineoplastik ilaçtır.

Oksaliplatin, tek bir enantiyomerdir: Cis-[oksalato(trans-1-1,2-DACH)platin].

Oksaliplatin, insan kolorektal kanser modelleri dahil çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir in vitro ve in vivo antitümör aktivitesi sergilemektedir. Oksaliplatin aynı zamanda sisplatine dirençli çeşitli modellerde de in vivo ve in vitro aktivite göstermektedir.

5-fluorourasil ile kombinasyon halinde uygulandığında in vivo ve in vitro sinerjistik sitotoksisite aktivitesi göstermiştir.

Tamamen aydınlatılmış olmamakla birlikte OXALPİN’ in etki mekanizması üzerinde yapılan çalışmalar OXALPİN’ in biyotransformasyon sonucu oluşan sulu-türevlerinin, sitotoksik ve antitümör etkilerine neden olacak şekilde DNA sentezinin bozulmasına yol açan hem inter hem de intrastand çapraz bağların oluşturulması için DNA ile etkileşime girdiğini göstermektedir.

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda 5-fluorourasil/folinik asitle (5-FU/FA) kombinasyon halinde uygulanan OXALPİN’ in (iki haftada bir 85 mg/m2) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmektedir:

- Birinci basamak tedavide karşılaştırmalı iki-kollu faz III (de Gramont, A ve ark., 2000)

çalışmasında 420 hasta tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) veya 5-FU/FA ile oksaliplatin

kombinasyonu (FOLFOX4, N=210) almak üzere rastgele dağıtılmıştır.

- Daha önce tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı üç-kollu faz III (Rothenberg, ML ve ark,

2003) çalışmasında irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna dirençli 821 hasta ya tek

başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), yada tek başına oksaliplatin (N=275) veya 5-FU/FA ile kombinasyon halinde oksaliplatin (FOLFOX4, N=271) almak üzere rastgele dağıtılmıştır.

- Son olarak, kontrolsüz faz II EFC2964 (Andre, T ve ark., 1999) çalışmasında tek başına 5- FU/FA tedavisine dirençli olan hastalar oksaliplatin ve 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57) kombinasyonu ile tedavi edilmiştir.

İki randomize klinik çalışma birinci basamak tedavi olarak (de Gramont, A ve ark. 2000) ve önceden tedavi görmüş hastalarda (Rothenberg ML ve ark. 2003), tek başına 5/FU/FA tedavisine kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksek yanıt oranı ve hastalığın ilerleme göstermediği sürvi(PFS)/hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre (TTP) de artış olduğunu göstermiştir. Daha önce tedavi gören, tedaviye dirençli hastalarla gerçekleştirilen Rothenberg ML ve ark. çalışmasında oksaliplatin ile kombinasyonu ve tek başına 5-FU/FA arasında ortalama genel sürvi (OS) açısından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark gözlenmemiştir.

Tablo 5: FOLFOX4 tedavisinde LV5FU2’ye karşı yanıt oranı

Yanıt oranı, (%95 güven aralığı) bağımsız radyolojik inceleme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek başına OXALPİN
Birinci basamak tedavi (de Gramont, A ve ark. 2000) Sekiz haftada bir yanıt değerlendirmesi	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
	P değeri < 0.0001
Daha önce tedavi gören hastalar (Rothenberg, ML ve ark, 2003) (CPT-11 + 5-FU/FA’ya dirençli) 6 haftada bir yanıt değerlendirmesi	0.7 (0.0 - 2.7)	11.1 (7.6 - 15.5)	1.1 (0.2 - 3.2)
	P değeri < 0.0001
Daha önce tedavi gören hastalar (Andre, T ve ark., 1999) ( 5-FU/FA’ya dirençli) 12 haftada bir yanıt değerlendirmesi	NA*	23 (13-36)	* NA

*NA: Geçerli değil

Tablo 6: Hastalığın İlerlemediği Ortalama Sürvi (PFS) / Hastalığın İlerlemesine Kadar Geçen Ortalama Süre (TTP) FOLFOX4’a karşı LV5FU2

Ortalama PFS/TTP, Ay (%95 güven aralığı), bağımsız radyolojik inceleme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek başına OXALPİN
Birinci basamak tedavi (de Gramont, A ve ark., 2000) (PFS)	6.0 (5.5 - 6.5)	8.2 (7.2 - 8.8)	* NA
	Log-sıralı P değeri < 0.0003
Daha önce tedavi gören hastalar (Rothenberg, ML ve ark, 2003) (TTP) (CPT-11 + 5-FU/FA’ya dirençli)	2.6 (1.8 - 2.9)	5.3 (4.7 - 6.1)	2.1 (1.6 - 2.7)
	Log-sıralı P değeri < 0.0001
Daha önce tedavi gören hastalar (Andre, T ve ark., 1999) (5-FU/FA’ya dirençli) * . . .....	NA*	5.1 (3.1 - 5.7)	* NA

-1-1-

NA: Geçerli değil

Tablo 7: FOLFOX4 tedavisinde LV5FU2’e karşı Ortalama Genel Sürvi (OS)

Ortalama OS, Ay (%95 güven aralığı), ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek başına OXALPİN
Birinci basamak tedavi (de Gramont, A ve ark., 2000)	14.7 (13.0 - 18.2)	16.2 (14.7 - 18.2)	* NA
	Log-sıralı P değeri=0.12
Daha önce tedavi gören hastalar (Rothenberg, ML ve ark, 2003) (TTP) (CPT-11 + 5-FU/FA’ya dirençli)	8.8 (7.3 - 9.3)	9.9 (9.1 - 10.5)	8.1 (7.2 - 8.7)
	Log-sıralı P değeri=0.09
Daha önce tedavi gören hastalar (Andre, T ve ark., 1999) (5-FU/FA’ya dirençli)	NA*	10.8 (9.3 - 12.8)	NA*

*NA: Geçerli değil

Başlangıçta semptomatik olan, önceden tedavi görmüş hastalarda (Rothenberg, ML ve ark, 2003) OXALPİN ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerde tek başına 5-FU/FA tedavisi uygulananlara kıyasla daha fazla hastada hastalığa ilişkin semptomlarda anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6’ya kıyasla %27.7, p=0.0033).

Daha önce tedavi edilmeyen hastalarda (de Gramont, A ve ark., 2000) yaşam kalitesi kriterleri açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmemiştir. Bununla birlikte yaşam kalitesi skorları; genel sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından kontrol grubunda daha iyi, bulantı ve kusma açısından ise OXALPİN grubunda daha kötüydü.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III MOSAIC çalışmasında, 2246 hasta (899’u evre II/Duke B2) ve 1347’si evre III/Duke C) kolon kanserindeki primer tümörün rezeksiyonla tamamen alınmasından sonra tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675) veya OXALPİN ve 5-FU/FA kombinasyonu (FOLFOX4, N=1123 (B2/C = 451/672) almak üzere rastgele dağıtılmıştır.

Tablo 8: MOSAIC- Genel popülasyon için 3-yıllık hastalıksız sürvi (ITT analizi)*

Tedavi kolu	LV5FU2	FOLFOX4
3-yıllık hastalıksız sürvi yüzdesi	73.3	78.7
(%95 güven aralığı)	(70.6 - 75.9)	(76.2 - 81.1)
Risk oranı (%95 güven aralığı)	0.76 (0.64 - 0.89)
Basamaklandırılmış log rank testi	P=0.0008

*Ortalama izlem süresi 44.2 ay (bütün hastalar en az üç yıl süreyle izlenmiştir).

Bu çalışmada 5-FU/FA monoterapisine (LV5FU2) kıyasla OXALPİN ve 5-FU/FA kombinasyonu (FOLFOX4) üç yıllık izlem süresinde hastalıksız sürvi açısından genel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir.

Tablo 9: MOSIAC-Hastalık evresine göre 3-yıllık Hastalıksız Sürvi (ITT analizi)*

Hastalık evresi	Evre II (Duke B2)		Evre III (Duke C)
Tedavi kolu	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Üç yıllık izlemde hastalıksız sürvi yüzdesi (%95 güven aralığı)	84.3 (80.9 - 87.7)	87.4 (84.3 - 90.5)	65.8 (62.2 - 69.5)	72.8 (69.4 - 76.2)
Risk oranı (%95 güven aralığı)	0.79 (0.57 - 1.09)		0.75 (0.62 - 0.90)
Basamaklandırılmış log rank testi	P=0.151		P=0.002

Ortalama izlem süresi 44.2 ay (bütün hastalar en az üç yıl süreyle izlenmiştir).Genel Sürvi (ITT analizi)

Genel sürvi (ITT analizi)

MOSAIC çalışmasının temel sonlanma noktası olan, üç yıllık izlem periyodunda hastalıksız sürvi süresinin analiz edildiği anda FOLFOX4 grubunda hastaların %85.1’i ve LV5FU2 grubunda ise %83.8’i hayattaydı. Bu durum FOLFOX4 grubunun lehine, mortalite riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir düzeye erişmeyen %10’luk genel bir azalma olarak yorumlanmıştır (risk oranı= 0.90).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etkin bileşiğin tek başına farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir. Aktif ve inaktif bağlanmayan tüm platin türlerinin karışımını temsil edecek şekilde ultrafiltre edilebilen platinin farmakokinetik özellikleri, 1 ila 5 kür halinde her üç haftada bir 130 mg/m2 OXALPİN ve 1 ila 3 kür halinde her iki haftada bir 85 mg/m2 OXALPİN dozunda iki saatlik infüzyonu takiben aşağıdaki gibidir:

Tablo 10: Çoklu dozlarda her iki haftada bir 85 mg/m2 oksaliplatin ve her üç haftada bir 130

mg/m2 oksaliplatin tedavisini takiben ultrafiltratta platin farmakokinetik parametre ölçümlerinin özeti

Doz	Cmaks	EAAo-48	eaa	tl/2®	tl/2P	tl/2Y	Vss	CL
	|i g/ml	|i g*s/ml	^ g*s/ml	saat	saat	saat	L	L/saat
85 mg/m ortalama	0.814	4.19	4.68	0.43	16.8	391	440	17.4
SD	0.193	0.647	1.40	0.35	5.74	406	199	6.35
130 mg/m ortalama	1.21	8.20	11.9	0.28	16.3	273	582	10.1
SD	0.10	2.40	4.60	0.06	2.90	19.0	261	3.07

Ortalama EAA0-48 ve Cmaks değerleri kür 3’ te (85 mg/m2) ve kür 5’te (130 mg/m2) belirlenmiştir.
Ortalama EAA, Vss , CL ve CLR0-48 değerleri Kür 1’de belirlenmiştir.

Cson, Cmaks, EAA, EAA0-48, Vss ve CL değerleri kompartmantal olmayan analizlerle belirlenmiştir.
t1/2a, t1/2p ve t1/2 y değerleri kompartmantal analizle belirlenmiştir. (1-3 kürler kombine edildi)

Emilim:

Uygulama yeri açısından (intravenöz) ilaç doğrudan kana karışır.

Dağılım:

İki saatlik infüzyonun sonunda uygulanan platinin %15’i sistemik dolaşımdadır ve geriye kalan %85’i ise dokulara hızlı bir biçimde dağılmış veya idrarla elimine olmuştur. Eritrosit ve plazma proteinlerine irreversibl şekilde bağlanması, bu matrislerde eritrosit ve serum albüminin doğal döngüsüne yakın yarı ömür sürelerine neden olmaktadır. Her iki haftada bir uygulanan 85 mg/m2 ve her üç haftada bir uygulanan 130 mg/m2 dozlarının ardından plazma ultrafiltratında herhangi bir birikme gözlenmemiş ve kararlı duruma bu matristeki bir kürle erişilmiştir. Denekler arasında ve denek içi değişkenlik genelde düşüktür.

Biyotransformasyon:

İn vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan bir bozunmanın sonucu olduğu düşünülmektedir ve diaminosikloheksan (DACH) halkasının P450 sitokrom aracılı

metabolizmasına ilişkin kanıt mevcut değildir.

OXALPİN hastalarda yoğun biyotransformasyona maruz kalmaktadır ve 2 saatlik infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş ilaç gözlenmemiştir. Sistemik dolaşımda daha sonraki

zaman noktalarında aktif olmayan bazı konjügatlarla birlikte monokloro-, dikloro- ve diaquo- DACH platin türleri dahil çeşitli sitotoksik biyotransformasyon ürünleri tanımlanmıştır.

Eliminasyon:

Platin uygulamayı takiben 48 saat içerisinde gerçekleşen klerensle temelde idrarla atılmaktadır. 5.
günde toplam dozun yaklaşık %54’ü idrarda ve <%3’ü feçeste saptanmıştır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında, OXALPİN dozu ve plazma platin EAA0-24 değerleri arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek ve çoklu doz çalışmalarında klinik dışı türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) tanımlanan hedef organlar kemik iliği, gastrointestinal sistem, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalbi içermiştir. Hayvanlarda görülen hedef organ toksisiteleri, kalp üzerindeki etkiler dışında insanlardaki kanser türlerinin tedavisinde kullanılan platin içeren, DNA’ya hasar veren diğer sitotoksik ilaçlar tarafından üretilen toksisitelerle uyumludur. Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiş ve ölümcül ventriküler fibrilasyonla birlikte elektro-fizyolojik bozuklukları içermiştir. Sadece tek başına köpekte gözlenmesi nedeniyle değil aynı zamanda köpeklerde ölümcül kardiyotoksisiteye neden olanlara benzer dozlar da (150 mg/m2) insanlar tarafından iyi tolere edildiği için kardiyotoksisitenin köpeklere özgü olduğu düşünülmektedir. Sıçan duyusal nöronlarının kullanıldığı klinik dışı çalışmalar OXALPİN’ le ilişkilendirilen akut nörosensoriyel semptomların, voltaj kapılı Na+ kanalları ile bir etkileşimden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir.

OXALPİN memeli test sistemlerinde mutajenik ve klastojenik etki yaratmış ve sıçanlarda embriyo- fetal toksisiteye neden olmuştur. Karsinojenik çalışmaların yapılmamasına rağmen OXALPİN’ in olasılıkla karsinojen olduğu düşünülmektedir.