OXAQUAL 50 mg/10 ml IV inf. için konsantre çöz.içeren flakon Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

OXEROL®, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir;

- Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (DUKE’s C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi,

- Metastatik ilerlemiş kolorektal kanserin tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi :

OXEROL®, yalnızca onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve onkoloji uzmanının gözetiminde uygulanmalıdır.

Adjuvan tedavide önerilen OXEROL® dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m2’dir.

Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde önerilen OXEROL® dozu, iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m2’dir.

Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

OXEROL®, 250 ila 500 ml %5’lik dekstroz çözeltisi içinde, 2 ila 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır (Rekonstitüsyon ve seyreltme için bkz.Bölüm 6.6).

OXEROL®, daha çok 5-fluorourasilin sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5-fluorourasil tedavi programları kullanılmıştır.

Uygulama şekli:

OXEROL® her zaman fluoropirimidinlerden (örneğin 5-fluorousil) önce uygulanmalıdır.

OXEROL® 50 mg çözündürülmeli ve kullanımdan önce seyreltilmelidir. Liyofılize ürünü çözmek ve sonra da seyreltmek için sadece önerilen seyrelticiler kullanılmalıdır. Bölüm 6.6’da yer alan, çözündürerek çözeltinin hazırlanması ve infüzyondan önce seyreltme bölümlerinde anlatıldığı şekilde hazırlanan OXEROL® çözeltisi, yine bölüm 6.6 ’daki "İnfüzyon" bölümünde anlatıldığı şekilde intravenöz infüzyonla uygulanır.

OXEROL® uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

Deksametazonla birlikte olsun veya olmasın 5-HT3 blokerleri gibi antiemetiklerle premedikasyon önerilmektedir.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

OXEROL®, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir (bkz.Bölüm 4.3). Böbrek fonksiyonları orta derecede bozuk olan hastalarda tedavi önerilen normal dozlarda başlayabilir (bkz. Bölüm 4.4). Hafif böbrek disfonksiyonu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

OXEROL®, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hasta alt grubunda, OXEROL®’ün akut toksisitelerinde artış gözlenmemiştir. Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda klinik seyir boyunca hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Yalnızca erişkinlerde kullanılır. Çocuklarda kullanımı bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

OXEROL® , aşağıdaki hastalarda kontrendikedir;

- Oksaliplatine karşı bilinen aşırı duyarlılık öyküsü olanlarda,

- Emziren annelerde,

- İlk küre başlanmadan önce, nötrofil sayısı <2x109/l ve/veya trombosit sayısı <100x109/l olan kemik iliği baskılanması olan hastalarda,

- İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

OXEROL® yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve yetkili bir onkoloğun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Gebe kadınlardaki kullanımı için bkz. Bölüm 4.6

Orta düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki toleransına ilişkin bilginin sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır.

Bu durumda, böbrek fonksiyonları yakından takip edilmeli ve doz toksisiteye göre ayarlanmalıdır.

Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. OXEROL®’e karşı anafilaksi benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. OXEROL® uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir.

OXEROL®’ün damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.

Özellikle özgün nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, OXEROL®’ün nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.

2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal disestezi gelişen hastalarda (bkz. Bölüm 4.8) bir sonraki OXEROL® infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır.

Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, duyu yitimi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süre ve şiddetine bağlı olarak şu OXEROL® doz ayarlamasının yapılması önerilir:

- Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki OXEROL® dozu, metastaz tedavisinde 85mg/m2’den 65 mg/m2’ye, adjuvan tedavide ise 85mg/m2’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir.

- Parestezi, fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki OXEROL® dozu, metastaz tedavisinde 85mg/m2’den 65 mg/m2’ye, adjuvan tedavide ise 85mg/m2’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir.

- Parastezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, OXEROL® kesilmelidir. OXEROL® tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.

Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.

Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar (bkz. Bölüm 4.8).

Özellikle OXEROL® 5-fluorourasille kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. Tek bir pankreatit vakası bildirilmiştir.

Eğer hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5 x 109/L veya trombositler <50x109/L), sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki herbir kürden önce lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.

Hastalara OXEROL® ve 5-fluorourasil uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler.

Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, mukozit/stomatit 1.derceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı >1.5 x 109/L olana kadar bir sonraki tedavi ertelenmelidir.

OXEROL®,5-fluorourasil ile kombine edildiğinden (folinik asit ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada da geçerlidir.

Eğer 4.derece diyare, 3-4. derece nötropeni (nötrofiller <1x109/l), 3-4. derece trombositopeni (trombositler <50x109/l) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra OXEROL® dozu da, metastaz tedavisinde 85mg/m2’den 65 mg/m2’ye, adjuvan tedavide ise 85mg/m2’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir.

Balgamsız öksürük, dispne, krepitan raller ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir intertisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar OXEROL® tedavisine ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik öncesi çalışmalarda OXEROL®’ün genotoksik etkileri görülmüştür. Bu yüzden OXEROL® ile tedavi edilen erkek hastalara tedavi süresince ve sonraki altı ay boyunca çocuk sahibi olmamaları önerilir. Ayrıca erkek hastalara OXEROL® tedavisi öncesinde, tedavi fertiliteyi olumsuz etkileyebileceği için spermlerin korunmasına yönelik tavsiyede bulunulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

5-fluorourasil uygulamasından hemen önce, 85 mg/m2’lik tek bir OXEROL® dozu verilen hastalarda, 5-fluorourasile maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.

In-vitro, plazma proteinlerine OXEROL® bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyum valproat.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

OXEROL®’ün gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmaklojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastaların tedavi süresi boyunca etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır. OXEROL®’ün oral yolla alınan kontrasptiflerle bilinen bir etkileşimi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar gebe kadınlarda OXEROL® kullanımının emniyetine ilişkin mevcut bilgi bulunmamaktadır.

Klinik öncesi bulgulara dayanarak, OXEROL® önerilen terapötik dozlarda insan fetüsü üzerinde öldürücü ve/veya teratojenik etki gösterme olasılığı vardır, dolayısıyla hamilelik süresince kullanılması önerilmemektedir; ancak fetüse yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde değerlendirilmesi ve rızası ile kullanılması düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

Anne sütüne geçiş araştırılmamıştır. OXEROL® tedavisi sırasında emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

OXEROL® ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en yaygın görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar OXEROL® ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha yaygın ve şiddetlidir.

Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (OXEROL® + 5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.

Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki şekilde sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Hematolojik:

Anemi, nötropeni,

trombositopeni, lökopeni,

lenfopeni

Kimyasal:

Alkalen fosfataz

yükselmesi,bilirübin

yükselmesi,kan

glikozunda anormallikler,

LDH yükselmesi,

hipokalemi, hepatik

enzimlerde

(SGPT/ALT,SGOT/AST) yükselme, natremi anormallikleri

Laboratuvar anormallikleri

Hematolojik: Febril

nötropeni/nötropenik

sepsis (örn. 3-4. derece

nötropeni gösterilmiş

enfeksiyonlar

Kimyasal:

Kan kreatinin artışı

+Yaygın allerjik reaksiyonlar: Kaşıntı, döküntü, konjunktivit, rinit gibi. Yaygın anaflaktik reaksiyonlar: Bronkospazm, anjiyoödem, hipotansiyon, anaflaktik şok gibi.

++Çok yaygın: Enfeksiyon veya immunolojik mekanizmadan kaynaklanan ateş, tremor.

+++ lokal ağrı, kızarıklık, şişme, tromboz gibi enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Damar dışına çıkmada , özellikle OXEROL® periferik bir venden infüzyon halinde verildiğinde , ciddi olabilen ve nekroz da dahil olmak üzere komplikasyonlara yol açabilecek lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir.Hemotolojik toksisite

Hastaya ve dereceye göre % yan etki görülme sıklığı

Sindirim ile ilgili toksisite

Hastaya ve dereceye göre % yan etki görülme sıklığı

Güçlü bir anti-emetik ilaç ile profilaksi ve/veya tedavi endikedir.

Özellikle OXEROL® 5-fluorourasille kombinasyon halinde kullanılırken şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyonlarında bozukluk görülebilir (bkz. Uyarılar/Önlemler). Sinir Sistemi ile ilgili toksisite

OXEROL® doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu yaygınlıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir. Bu semptomlar tedavi edilen hastalarda %95’e varan oranlarda görülmektedir. Bu semptomların süresi, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, tedavi kürlerinin sayısı arttıkça artmaktadır.

Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlangıcı, semptomların süresine bağlı olarak doz ayarlamasını ya da hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Uyarılar /Önlemler).

İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m2’lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m2’lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse %20’dir. Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastaların %87’sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3’ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (%2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (%0.5) görülmüştür.

Akut nörosensoriyel belirtiler bildirilmiştir. Bu etkiler uygulamadan sonraki birkaç saat içinde başlar ve çoğu zaman soğuğun etkisi ile oluşur. Geçici

parestezi, disestezi ve hipoestezi ya da bir akut faringolaringeal duyu yitimi sendromu olarak ortaya çıkabilirler. İnsidansının %1 ile %2 arasında olduğu tahmin edilen akut faringolaringeal disestezi sendromu solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksi yok) ya da laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da wheezing yok) nesnel bulguları olmaksızın, öznel disfaji ve dispne semptomlarıyla karekterizedir. Çene spazmı, dilde duyu bozukluğu, disartri ve göğüste basınç hissi de gözlenmiştir. Böyle durumlarda, antihistaminikler ve bronkodilatörler uygulanmakla birlikte, herhangi bir tedavi uygulanmasa bile semptomlar hızla ortadan kalkabilir. İnfüzyon süresinin uzatılması bu sendromun insidansının azalmasına yardımcı olur (bkz. Bölüm 4.4).

OXEROL® tedavisi sırasında disartri, derin tendon refleksi kaybı ve "Lhermitte belirtisi" gibi diğer nörolojik semptomlar bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.

Alerjik Reaksiyonlar

Hastaya ve dereceye göre % yan etki görülme sıklığı