OXEBEWE 100 mg/20 ml IV infüzyon için liyofilize toz içeren flakon {Liba} Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Oksaliplatin, 5-Fluorourasil (5-FU) ve folinik asitle kombine olarak;

• Evre III (Duke’s C) kolon kanserinde primer tümörün tam olarak çıkarılmasından sonra adjuvan tedavi olarak,

• Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Oksaliplatin yalnızca onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve onkoloji uzmanının gözetiminde uygulanmalıdır.

Pozoloji:

Tavsiye edilen dozu IV olarak uygulanan 85 mg/m2’dir.

Verilen doz hastanın tolere edebilirliğine göre ayarlanmalıdır (Bkz. 4.4 "özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

Uygulama sıklığı ve süresi:

Adjuvan tedavide önerilen oksaliplatin dozu 12 kür (6 ay) olarak her iki haftada bir uygulanır. Metastatik kolon kanserinin tedavisinde önerilen doz her iki haftada bir uygulanır. Oksaliplatin 2-6 saatlik intravenöz infüzyonla uygulanır.

Oksaliplatin esasen sürekli infüzyon olarak uygulanan 5-fluorourasil bazlı tedavilerle kombine olarak kullanılmıştır. 2 haftalık rejimlerde tedavi planında 5-FU ile birlikte bolus tarzında veya sürekli infüzyon şeklinde uygulanmıştır.

Uygulama şekli:

OXEBEWE çözüldükten ve seyreltildikten sonra intravenöz olarak, santral venöz yoldan ya da periferik venöz yoldan uygulanır.

Oksaliplatin uygulamasında hiperhidrasyon gerekli değildir. Oksaliplatin daima floropirimidinlerden önce uygulanmalıdır. Oksaliplatin infüzyonu daima 5-Fluorourasil infüzyonundan daha önce olmalıdır. Ekstravazasyon durumunda uygulama hemen durdurulmalıdır.

Kullanım ile ilgili bilgiler

Kullanılmadan önce görsel olarak kontrol edilmelidir. Sadece partikülsüz, berrak solüsyonlar kullanılmalıdır.

Oksaliplatin kullanılmadan önce çözündürülmeli ve sonra seyreltilmelidir. Liyofilize ürün sadece önerilen sıvılar ile çözündürülür ve sonra 250-500 ml % 5 glikoz solüsyonu ile seyreltilir, konsantrasyonu 0.2 mg/ml’den az olmamalıdır (Bkz. bölüm 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda oksaliplatin kullanımı çalışılmamıştır (Bkz. 4.3 "kontrendikasyonlar").

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Hafif böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapmaya gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda oksaliplatin kullanımı ile ilgili çalışmalar yeterli değildir. Başlangıçta karaciğer işlevleri bozuk olan hastalarda oksaliplatinin akut toksisitesinde artış gözlenmemiştir. Klinik gelişim sırasında karaciğer işlev testlerinde anormallik görülen hastalarda spesifik doz ayarlaması yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

OXEBEWE sadece erişkinler içindir. Çocuklarda kullanımı bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

Oksaliplatinin kontrendike olduğu hastalar:

• Oksaliplatine duyarlılık öyküsü olduğu bilinen hastalar.

• Emziren anneler.

• Başlangıçtan önce miyelosupresyonun, bazal nötrofil sayısının <2x109 ve/veya trombosit sayısının <100x109 olması ile kanıtlanmış olduğu durumlar.

• Başlangıçta işlevsel yetmezlikle birlikte periferal sensitif nöropatisi olanlar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Gebelikte kullanımı için bölüm 4.6.’ya bakınız.

Orta şiddetteki böbrek işlev yetmezliğindeki hastalarda güvenlik ile ilgili bilgiler sınırlı olduğundan, uygulama, sadece yarar/zarar değerlendirmelerinin hasta için uygunluğu değerlendirildikten sonra yapılmalıdır.

Bu durumda böbrek işlevleri yakından takip edilmeli ve toksisiteye bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Platin bileşiklerine alerji hikayesi olan hastalar alerjik semptomlar için gözlenmelidir. Oksaliplatin ile anaflaksi görülmesi halinde infüzyon hemen sonlandırılmalı ve uygun semptomatik tedavi başlatılmalıdır. Oksaliplatinin tekrar denenmesi kontrendikedir.

Oksaliplatinin damar dışına çıkması durumunda infüzyon hemen durdurulmalı ve lokal semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Oksaliplatin’in nörolojik toksisitesi özellikle beraberinde spesifik nörolojik toksisitesi olan ilaçlar verildiğinde dikkatle gözlenmelidir. Her uygulamadan önce ve sonra periyodik olarak mutlaka nörolojik muayene yapılmalıdır. 2 saatlik infüzyon sırasında veya uygulamayı takip eden saatlerde akut laringofaringeal duyu yitimi (bkz. bölüm 4.8 "istenmeyen etkiler") gelişen hastalarda sonraki oksaliplatin uygulaması 6 saatten uzun sürecek şekilde yapılmalıdır.

Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, duyu yitimi) olursa takip eden oksaliplatin dozunun, semptomların şiddetine ve süresine göre ayarlanması önerilir.

Eğer semptomlar 7 günden daha uzun sürerse ve rahatsız ediciyse sonraki oksaliplatin dozu 85 mg/m2 den 65 mg/m2’ye (metastatik tedavide) ya da 75 mg/m2ye (adjuvan tedavide) düşürülmelidir.

Eğer bir dahaki küre kadar işlev bozukluğu olmadan parestezi mevcutsa takip eden oksaliplatin dozu 85 mg/m2 den 65 mg/m2’ye (metastatik tedavide) ya da 75 mg/m2ye (adjuvan tedavide) düşürülmelidir.

Eğer bir dahaki küre kadar işlevsel bozuklukla birlikte parestezi mevcutsa oksaliplatin kesilmelidir.

Eğer bu semptomlar oksaliplatin tedavisinin kesilmesinden sonra düzelme gösterirse tedavinin devam etmesi düşünülebilir.

Hastalar, tedavi bittikten sonra periferik duyusal nöropati semptomlarının devam etme olasılığına karşı uyarılmalıdır. Orta şiddette lokalize parestezi ya da işlevsel aktiviteleri kısıtlayabilen parestezi adjuvan tedavinin kesilmesinden 3 yıl sonraya kadar devam edebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Oksaliplatin 5-fluorourasil ile birlikte kullanıldığında şiddetli kusma ve diyare, dehidratasyon, paralitik ileus, barsak tıkanması, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek yetmezliğine neden olabilir. Tek bir pankreatit vakası bildirilmiştir.

Eğer hematolojik toksisite olursa (nötrofil sayısı <1.5x109/L ya da trombosit sayısı <50x109/L) tedavinin bir sonraki kürü, hematolojik değerler uygun düzeylere gelene kadar ertelenmelidir. Lökosit değişiklikleri ile birlikte tam kan sayımı tedavinin başlangıcından önce ve devam eden her kürden önce yapılmalıdır.

Hastalar oksaliplatin ve 5-fluorourasil uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski hakkında yeterince bilgilendirilmeleri tedavi eden hekimleriyle uygun tedavi için acilen ilişki kurabilmeleri için gereklidir. Eğer nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın mukozit/stomatit olursa sonraki tedavi mukozit/stomatit 1. evreye ya da daha azına gerileyene kadar veya nötrofil sayısı 1.5x109 /L olana kadar ertelenmelidir.

Oksaliplatin ile 5-fluorourasil kombinasyonunda (Folinik asitle beraber veya değil) 5-fluorourasil ile ilişkilendirilmiş toksisiteler için alışılmış doz ayarlaması uygulanmalıdır.

Eğer 4. derece diyare, 3-4. derece nötropeni (nötrofil< 1.0x109/L), 3-4. derece trombositopeni

9 2 2

(trombosit<50x10 /L) olursa oksaliplatin dozu 85 mg/m ’den 65mg/m ’ye (metastatik tedavide) ya da 75mg/m2’ye (adjuvan tedavide) düşürülmelidir, ek olarak 5-fluorourasil dozunun azaltılması gereklidir.

İlerlemeyen öksürük, nefes darlığı, hışırtılı solunum ya da radyolojide pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunum semptomlarının olması durumunda ileri pulmoner tetkikler interstisyel akciğer hastalığı atlatılana kadar oksaliplatin tedavisine ara verilmelidir (Bkz. bölüm 4.8. istenmeyen etkiler).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

5-Fluorourasil uygulanmasından hemen önce tek doz 85 mg/m2 oksaliplatin almış olan hastalarda maruz kalınan 5-fluorourasil düzeyinde değişiklikler gözlenmemiştir. İn-vitro olarak eritromisin, salisilatlar, granizetron, paklitaksel ve sodyum valproat ile oksaliplatinin plazma proteinlerine bağlandığı yerde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Oksaliplatinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Oksaliplatinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. OXEBEWE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Sadece, fetus üzerindeki riskine rağmen hastaya tedavinin tam uygunluğunun tespitinden sonra ve hastanın izniyle düşünülebilir.

Laktasyon dönemi

Oksaliplatinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. OXEBEWE, emzirme döneminde kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Oksaliplatinin 5-fluorourasil / folinik asit ile kombinasyonunda (5FU/FA) en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (ishal, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojiktir (akut ve kümülatif doza bağlı periferik duyusal nöropati). Bütün olarak bu advers olaylar oksaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunda 5-FU/FA’nın yalnız uygulanmasına göre daha sık ve şiddetlidir.

Aşağıdaki tabloda adjuvan ve metastatik düzendeki klinik çalışmalardan (416 ve 1108 hastanın sırasıyla oksaliplatin+5-FU/FA tedavi kollarına dahil olduğu) ve ruhsatlanma sonrası deneyimlerden elde edilmiş advers olaylar ve sıklıkları gösterilmiştir.

Bu tablodaki sıklıklar aşağıdaki standartlarla belirlenmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila < 1/100), seyrek (>1/10000 ila < 1/1000), çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İleri detaylar tablodan sonra verilmiştir.

Tablo 1: Sistem organ sınıflamasına göre advers etkiler

+ Ekstravazasyon özellikle oksaliplatin doğrudan periferik ven içine verildiğinde şiddetli olabilen ve komplikasyonlara neden olabilen lokal ağrı ve inflamasyon ile sonlanabilir (Bkz. bölüm 4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

++ Deri döküntüleri gibi (özellikle ürtiker) yaygın alerjik reaksiyonlar, konjunktivit, rinit. Bronkospazm, anjioödem, hipotansiyon ve anaflaktik şokun da dahil olduğu yaygın anaflaktik reaksiyonlar.

+++ Enfeksiyondan kaynaklanan (Febril nötropeni ile birlikte veya onsuz) ya da immunolojik mekanizmadan izole çok yaygın ateş.

*Aşağıdaki ayrıntılı bölüme bakınız.

** Bkz. bölüm 4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri.

Hematolojik toksisite

Tablo 2: Hastalara (%) ve dereceye göre insidans

Sindirim ile ilgili toksisite

Tablo 3: Hastalara (%) ve dereceye göre insidans

Güçlü antiemetiklerle profilaksi ve/veya tedavi endikedir.

Özellikle oksaliplatin ile 5-fluorourasil kombine edildiğinde şiddetli diyare/bulantı dehidratasyon, paralitik ileus, barsak tıkanıklığı, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek yetmezliğine neden olabilir (Bkz. 4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Tek bir vakada pankreatit bildirilmiştir.

Sinir sistemi ile ilgili toksisite

Oksaliplatinin doz kısıtlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğukla tetiklenen, kramplı veya krampsız, ekstremitelerde duyu yitimi ve/veya parestezi ile karakterize duyusal periferik nöropatiyi kapsar. Bu semptomlar tedavi edilen hastaların %95’ine kadarında görülür. Genellikle tedavi kürleri arasında gerileyen bu semptomların süresi tedavi kürlerinin sayısıyla artar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bu işlevsel bozukluklar ince hareketlerin yapılmasındaki zorlukları ve duyusal yetmezliğin olası sonuçlarını içerir. Kalıcı semptomların oluşma riski 850 mg/m2 kümülatif doz (10 kür) için tahminen %10, 1020 mg/m kümülatif doz (12 kür) için %20 dir.

Vakaların çoğunluğunda nörolojik belirti ve bulgular ilerler ve tedavi kesildiğinde tam olarak iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde tedavinin kesilmesinden 6 ay sonra hastaların %87’sinde belirtiler kaybolur ya da hafifler. Üç yıllık takiplerde hastaların %3 kadarında orta şiddette (%2.3) lokalize parestezi veya işlevsel aktivitelerini kısıtlayan parestezi (%0.5) görülmüştür.

Akut nörosensoral şikayetler rapor edilmiştir (Bkz. bölüm 5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri).

Bunlar genellikle ilacın verilmesinden sonra saatler içinde ve soğuğa maruz kalma sonucu oluşur. Bu durumlar geçici parestezi, duyu yitimi, duyu azlığı veya akut paralarengeal duyu yitimi şeklinde görülebilirler. Tahmin edilen insidansı %1 ve 2 arasında görülen akut paralarengeal duyu yitimi sendromu herhangi bir solunum distresi kanıtı olmadan subjektif disfazi veya nefes darlığı hissi (siyanoz ve hipoksi olmadan) veya laringospazm ya da bronkospazm şeklinde (stridor ve wizing olmadan); çene spazmı, anormal dil sensasyonu, dizartri ve göğüste baskı hissi de gözlenmiştir. Bu tür vakalarda antihistaminik ve bronkodilatatörler verilmesine karşın semptomlar herhangi bir tedavi olmadan da gerilemektedir. Uzun infüzyon yapılması bu tür sendromların insidansının düşürülmesine yardımcı olur (Bkz bölüm 4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Dizartri, derin tendon refleksi kaybı, Lhermitte işareti gibi diğer nörolojik semptomlar oksaliplatin tedavisi sırasında görülmüştür. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.

Alerjik reaksiyonlar

Tablo 4: Hastalara (%) ve dereceye göre insidans