5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (5HT) Antogonistleri

ATC Kodu: A04AA05

Palonosetron, 5HT reseptörünün seçici yüksek afiniteli reseptör antagonistidir.

Sisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, siklofosfamid a‰¤1500 mg/m2 ve doksorubisin >25 mg/m2 içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen iki randomize, çift kör çalışmada; 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı- ömrü 4 saat) ya da 100 mg dolasetron (yarı-ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksızın karşılaştırılmıştır.

Sisplatin ≥60 mg/m2, siklofosfamid >1500 mg/m2 ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada;

1. gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mg ondansetron ile karşılaştırılmıştır. Deksametazon, hastaların % 67'sine kemoterapiden önce profilaktik olarak uygulanmıştır.

Ön çalışmalar, palonosetronun etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0-120 saat süresince gözlenmiştir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalışma sonuçları ve aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir.

Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmemesine rağmen, üç adet faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlu güvenlik çalışmasına devam etmiş ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetron ile tedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.

Tablo 1: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesi

	Palonosetron 250 mcg (n=189)	Ondansetron 32 mg (n=185)	Delta
	%	%	%
Tam Cevap ( Bulantı ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Cl
0-24 saat	81.0	68.6	12.4	(% 1.8, % 22.8)
24-120 saat	74.1	55.1	19.0	(% 7.5, % 30.3)
0-120 saat	69.3	50.3	19.0	(% 7.4, % 30.7)
Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p- değeri
0-24 saat	76.2	65.4	10.8	NS
24-120 saat	66.7	50.3	16.4	0.001
0-120 saat	63.0	44.9	18.1	0.001
Bulantı yok (Likert skalası) p-değeri
0-24 saat	60.3	56.8	3.5	NS
24-120 saat	51.9	39.5	12.4	NS
0-120 saat	45.0	36.2	8.8	NS

aTedavi etme amaçlı grup

bÇalışma, etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve

karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15'den büyüktür. cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi α =0.05.

Tablo 2: Dolasetron'a karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve

fazdaki hastaların yüzdesi

	Palonosetron 250 mcg (n=185)	Dolasetron 32 mg (n=191)	Delta
	%	%	%
Tam Cevap ( Bulantı ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Cl
0-24 saat	63.0	52.9	10.1	(% -1.7, % 21.9)
24-120 saat	54.0	38.7	15.3	(% 3.4, % 27.1)
0-120 saat	46.0	34.0	12.0	(% 0.3, % 23.7)
Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p- değeri
0-24 saat	57.1	47.6	9.5	NS
24-120 saat	48.1	36.1	12.0	0.018
0-120 saat	41.8	30.9	10.9	0.027
Bulantı yok (Likert skalası) p-değeri
0-24 saat	48.7	41.4	7.3	NS
24- 120 saat	41.8	26.2	15.6	0.001
0- 120 saat	33.9	22.5	11.4	0.014

aTedavi etme amaçlı grup

bÇalışma, etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15'den büyüktür.

cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi α =0.05.

Tablo 3: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesi

	Palonosetron 250 mcg (n=223)	Ondansetron 32 mg (n=221)	Delta
	%	%	%
Tam Cevap ( Bulantı ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Cl
0-24 saat	59.2	57.0	2.2	(% -8.8, % 13.1)
24-120 saat	45.3	38.9	6.4	(% -4.6, % 17.3)
0-120 saat	40.8	33.0	7.8	(% -2.9, % 18.5)
Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p- değeri
0-24 saat	56.5	51.6	4.9	NS
24-120 saat	40.8	35.3	5.5	NS
0-120 saat	37.7	29.0	8.7	NS
Bulantı yok (Likert skalası) p-değeri
0-24 saat	53.8	49.3	4.5	NS
24-120 saat	35.4	32.1	3.3	NS
0-120 saat	33.6	32.1	1.5	NS

aTedavi etme amaçlı grup

bÇalışma, etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15'den büyüktür.

cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi α =0.05.

Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc'yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik dışı çalışmalarda palonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallarını bloke etme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir.

Palonosteronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir. Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg' lık tek dozlarda IV olarak uygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mg'lık dozlara kadar diğer EKG aralıklarında olduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkinin olmadığını kanıtlamıştır. Kalp atışında, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyak repolarizasyonunda hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesinde:

İntravenöz olarak tek doz uygulanan 3 mikrogram/kg ve 10 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aşağıdaki yaş gruplarındaki 72 hastada yapılan ilk klinik çalışmada araştırılmıştır: >28 günlük ila 23 aylık (12 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (31 hasta) ve 12 yaş ila 17 yaş (29 hasta). Hiçbir doz seviyesinde güvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Primer etkinlik değişkeni; kemoterapi uygulamasının başlamasından sonraki ilk 24 saat boyunca tam yanıt (CR, herhangi bir kusma durumunun görülmemesi ve herhangi bir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) veren hastaların oranıydı. 10 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasında etkinlik, 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanmasına kıyasla, sırasıyla % 54.1 ve % 37.1 idi.

Pediyatrik kanser hastalarında kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için palonosetronun etkililiği, palonosetronun tek bir intravenöz infüzyonuna karşı i.v. ondansetron rejiminin karşılaştırıldığı ikinci bir merkezi ʽʽnon-inferiorityʼʼ (etkinlik bakımından farklı olmadığının gösterildiği) çalışmada ispat edilmiştir. Orta derecede (% 69.2) veya ileri derecede (% 30.8) emetojenik kemoterapi alan, 64 günlükten 16.9 yaşına kadar, toplamda 493 pediyatrik hasta, Siklus 1 sırasında emetojenik kemoterapinin başlamasından 30 dakika öncesinde, palonosetron 10 μg/kg (maksimum 0.75 mg), palonosetron 20 μg/kg (maksimum 1.5 mg) veya ondansetron (3 x 0.15 mg/kg, maksimum toplam doz 32 mg) ile tedavi edilmiştir. Tüm tedavi grupları boyunca, hastaların çoğu (% 78.5) daha önce kemoterapi almıştı. Doksorubisin, siklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, sisplatin, daktinomisin, karboplatin ve daunorubisin dahil emetojenik kemoterapiler uygulanmıştır. Deksametazon dahil adjuvan kortikosteroidler, hastaların % 55'ine kemoterapi ile birlikte uygulanmıştır. Kemoterapinin ilk siklusunun akut fazında, kemoterapiye başlanmasından sonraki ilk 24 saatte kusma, öğürme görülmemesi ve yardımcı ilaç kullanılmaması olarak tanımlanan tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitiş noktasıdır. Etkinlik, intravenöz palonosetronun etkinliğinin intravenöz ondansetronun etkinliğinden farklı olmadığının gösterilmesine dayanır. Eğer intravenöz palonosetron ile intravenöz ondansetronun tam yanıt oranlarındaki fark için % 97.5 güven aralığının alt sınırı % -15'den büyük ise ʽʽnon- inferiorityʼʼ kriteri karşılanmıştır. Palonosetron 10 μg/kg, 20 μg/kg ve ondansetron gruplarında, CR olan hastaların oranı % 54.2, % 59.4 ve % 58.6 idi. Palonosetron 20 μg/kg ve ondansetron grupları arasında CR 'de farkın % 97.5 güven aralığı (stratum ayarlı Mantel-Haenszel test) [% -11.7, % 12.4] olduğundan, 20 mikrogram/kg palonosetron

dozunun ondansetron ile etkinlik bakımından farklı olmadığı gösterilmiştir.

Bu çalışmada pediyatrik hastalarda kemoterapi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlenmesinde yetişkinlerde gerekli palonosetron dozundan daha yüksek bir doz gerektiği gösterilirken, güvenlik profili, yetişkinlerde yerleşmiş güvenlik profili ( Bkz. bölüm 4.8) ile birbirini tutmaktadır. Farmakokinetik bilgi bölüm 5.2'de sunulmaktadır.

Post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi:

İki pediyatrik çalışma yapılmıştır. İntravenöz olarak tek doz uygulanan 1 mikrogram/kg ve 3 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği, elektif ameliyat geçiren aşağıdaki yaş gruplarındaki 150 hastada yapılan ilk klinik çalışmada karşılaştırılmıştır: >28 günlük ila 23 aylık (7 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (96 hasta) ve 12 yaş ila 16 yaş (47 hasta). Hiçbir tedavi grubunda güvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Ameliyat sonrası 0-72 saatlerinde kusma görülmeyen hastaların oranı 1 mikrogram/kg veya 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrası benzerdi (% 88'e kıyasla % 84).

İkinci pediyatrik çalışma, i.v. palonosetrona (1 μg/kg, maksimum 0.075 mg) karşı i.v. ondansetronun karşılaştırıldığı, çok merkezli, çift-kör, çift-plasebo, randomize, paralel gruplu, aktif kontrollü, tek dozlu ʽʽnon-inferiorityʼʼ (etkinlik bakımından farklı olmadığının gösterildiği) çalışmasıydı. 30 günlükten 19.9 yaşına kadar, toplamda 670 pediyatrik cerrahi hasta çalışmaya katıldı. Ameliyat sonrası ilk 24 saat sırasında, primer etkinlik bitiş noktası, Tam Cevap (CR: herhangi bir kusma ve öğürme durumunun görülmemesi ve herhangi bir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) palonosetron grubundaki hastaların %

78.2'sinde ve ondansetron grubundaki hastaların % 82.7'sinde elde edilmiştir. Önceden belirlenen %-10'luk ʽʽnon-inferiorityʼʼ sınırı göz önünde bulundurulduğunda, stratum ayarlı Mantel-Haenszel istatistiksel ʽʽnon-inferiorityʼʼ güven aralığı, tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitiş noktasında fark için [%-10.5, 1.7] bulunmuştur. Bu nedenle ʽʽnon-inferiorityʼʼ, etkinlik bakımından farklı olmadıkları gösterilememiştir. Her iki tedavi grubunda da yeni bir güvenlik endişesi ortaya çıkmamıştır.

Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Palonosetron hidroklorür, beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. PALOXİTRON enjeksiyonluk çözelti; steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pH değeri 4.0-6.0'dır.

Emilim:

İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (C) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA-aˆž) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanser hastalarında 0.3-90 mcg/kg doz aralığındadır.

Gün aşırı 3 doz 0.25 mg palonosetronun 11 testis kanseri hastasına intravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 5. gün arasındaki ortalama plazma konsantrasyonu artışı % 42 ± % 34'dü. 3 gün boyunca günde bir kez 0.25 mg palonosetronun 12 sağlıklı gönüllüye intravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 3. gün arasındaki ortalama plazma palonosetron

konsantrasyonu artışı % 110 ± % 45'ti.

Farmakokinetik simülasyonlar ardışık üç gün boyunca günde bir kez 0.25 mg intravenöz palonosetron uygulamasına genel maruz kalımın (EAA) 0.75 mg intravenöz tek doz palonosetron uygulaması ile benzer olduğunu, ancak 0.75 mg tek doz uygulamanın C'ının daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

Palonosetron, önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6.9-7.9 L/kg'dır. Palonosetron'un yaklaşık % 62'si plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Palonosetron; yaklaşık % 40'ı böbrek yoluyla, yaklaşık % 50'si ise, palonosetron'un 5HT reseptör antagonist aktivitesinin % 1'den daha azına sahip olan iki primer metabolite dönüştüğü ikili bir yol ile elimine edilir. İn vitro metabolizma çalışmaları palonosetronun CYP2D6 ve daha az olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile metabolize edildiğini göstermiştir. Klinik farmakokinetik parametreler, CYP2D6 substratlarının yavaş ve hızlı metabolize edicileri arasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. Palonosetron, klinik olarak kullanılan konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklemez.

Eliminasyon:

10 mcg/kg [14C]-palonosteron'un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık % 80'i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu da verilen dozun % 40'ına eşdeğerdir. Sağlıklı gönüllülere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasından sonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173±73 ml/dk ve renal klerens 53±29 ml/dk'dır. Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacminin büyük olması, plazmada yaklaşık 40 saat'lik eliminasyon yarı-ömrü ile sonuçlanır. Hastaların % 10'u 100 saatten daha fazla bir ortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Yaş, palonosetron'un farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet palonosetron'un farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik Hastalar:

Tek dozluk i.v. palonosetronun farmakokinetik verileri, 10 μg/kg veya 20 μg/kg ilaç alan pediyatrik kanser hastalarının ( n=280) bir alt kümesinden elde edilmiştir. Doz 10 μg/kg'dan 20 μg/kg'a çıkarıldığı zaman, ortalama AUC'de dozla orantılı bir artış gözlemlenmiştir. Palonosetronun 20 μg/kg'ın sonraki tek dozluk intravenöz infüzyonunda, 15 dakikalık infüzyonun bitiminde raporlanan plazma pik konsantrasyonları (CT), tüm yaş gruplarında bir hayli değişkendi ve 6 yaşından küçük hastalarda, daha büyük pediyatrik hastalarda olduğundan daha düşük olma eğilimindeydi. Ortalama yarı-ömür tüm yaş gruplarında 29.5 idi ve 20

μg/kg'lık uygulamadan sonra yaş grupları arasında yaklaşık 20 ila 30 saat arasında değişmekte

idi.

12 ila 17 yaşlarındaki hastalardaki toplam vücut klerensi (L/saat/kg), sağlıklı yetişkinlerdekine benzerdi. Dağılma hacminde, L/kg olarak ifade edildiğinde, belirgin farklılıklar yoktu.

Tablo 4: 15 dakika boyunca 20 μg/kg palonosetronun intravenöz infüzyonu sonrasında Pediyatrik Kanser Hastalarında ve intravenöz bolus ile 3 ve 10 μg/kg palonosetron dozları alan Yetişkin Kanser Hastalarında Farmakokinetik Parametreler

	Pediyatrik Kanser Hastaları				Yetişkin Kanser Hastaları
	2 yaşından küçük	2- 6 yaş arası	6-12 yaş arası	12- 17 yaş arası	3.0 µg/kg	10 µg/kg
	N=3	N=5	N=7	N=10	N=6	N=5
AUC, saat·µg/L	69.0 (49.5)	103.5 (40.4)	98.7 (47.7)	124.5 (19.1)	35.8 (20.9)	81.8 (23.9)
t , saat	24.0	28	23.3	30.5	56.4 (5.81)	49.8 (14.4)
	N=6	N=14	N=13	N=19	N=6	N=5
Klerens, L/saat/kg	0.31 (34.7)	0.23 (51.3)	0.19 (46.8)	0.16 (27.8)	0.10 (0.04)	0.13 (0.05)
Dağılım hacmi , L/kg	6.08 (36.5)	5.29 (57.8)	6.26 (40.0)	6.20 (29.0)	7.91 (2.53)	9.56 (4.21)

Orta değer olan T hariç, PK parametreleri Geometrik Ortalamaya (CV) göre ifade edilmiştir.

ayarlanarak hesaplanmıştır. Yetişkinlerde, farklı doz seviyeleri sütun başlıklarında belirtilmiştir.

Yetişkin kanser hastaları için V (Dağılım hacmi) raporlanırken, pediyatrik kanser hastaları için V ( Kararlı hal dağılım hacmi) raporlanmıştır.

Böbrek yetmezliği: Hafiften orta dereceye kadar olan böbrek yetmezliği palonosetronun farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür, ancak bu hastalarda total vücut klerensi, sağlıklı gönüllülerle benzerdir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokinetik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği: Hepatik yetmezlik, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında palonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan kişilerde, palonosetronun yarılanma ömrü ve ortalama sistemik maruziyeti artar, ancak bu doz ayarlamasını gerektirmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik çalışmalardaki etkiler, sadece klinik kullanım ile az ilişki gösteren maksimum insan maruziyetini aşmanın yeterli olduğu maruziyette gözlendi.

Klinik olmayan çalışmalar, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün de- ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallarını bloke edebileceğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fötal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda, hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.6).

Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetronun (her doz insan terapötik maruziyetinin en az 30 katına neden olur) iki yıl süresince günlük olarak uygulanmasından sonra, sıçanlardaki karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar (tiroid, hipofiz, pankreas ve adrenal medullada bulunan) ve deri tümörlerine sebep olmuş, fakat farelerde böyle bir etki görülmemiştir. Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamış olup, uygulanan yüksek dozlar sebebiyle ve palonosetronun insanlarda tek bir uygulama için kullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir.