PARAPLUS 200 mg/250 mg/50 mg efervesan tablet (20 tablet) Farmakolojik Özellikler
Celtis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
[ 26 May 2020 ]
Celtis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
[ 26 May 2020 ]
Farmakoterapötik grubu: Analjezik kombinasyon preparatı ATC kodu: N02 BA51
Parasetamol, çok zayıf antiinflamatuvar etkiye sahip bir analjezik ve antipiretik maddedir. Etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Bununla birlikte, parasetamolün serebral prostaglandin sentezini, periferik prostaglandin sentezine göre, anlamlı olarak daha fazla inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Ayrıca, pirojenlerin hipotalamik sıcaklık düzenleyici merkezin üzerindeki etkisini inhibe eder ve bu etkisi muhtemelen antipiretik etki ile ilişkilidir.
Asetilsalisilik asit, salisilat grubunun bir üyesi olarak, asidik nonsteroidal analjezikler/antiinflamatuvarlar ailesine aittir. Bir salisilik asit esteri olarak asetilsalisilik asit, analjezik, antipiretik ve antiinflamatuvar özelliklere sahiptir. Etki mekanizması, sikooksijenazın ve dolayısıyla, prostanoidlerin (prostaglandin E2, prostaglandin I2 ve tromboksan A2) oluşumunun inhibisyonu şeklinde tanımlanmıştır. Asetilsalisilik asit, belirgin, geri dönüşümsüz bir trombosit agregasyon inhibe edici etkiye sahiptir.
Kafein, terapötik dozlarda, primer olarak adenozin reseptör antagonisti olarak davranan bir ksantin türevidir. Bu, adenozinin santral sinir sitemi üzerindeki etkisini inhibe eder. Kısa dönemde insanlarda bitkinlik semptomlarını baskılar ve fizyolojik performansı ve kapasiteyi destekler.
Asetilsalisilik asit ve parasetamol farklı tamamlayıcı etki mekanizmalarına sahiptir ve etki süreleri benzerdir. Çeşitli hayvan çalışmaları, analjezik ve hipertermi için additif etkiyi kanıtlamıştır. Deneysel bir insan farmakoloji çalışmasında, additif bir analjezik etki bulunmuştur. Asetilsalisilik asit, parasetamol ve kafein kombinasyonunun analjezik etkisinin rölatif yitiliği, çeşitli çalışmalarda, aynı miktardaki asetilsalisilik asit/parasetamol (herbirinden 1) ile karşılaştırıldığında, 1,3 ile 1,7 arasında yer alır ve kullanılan analjezik maddede karşılık gelen bir azalmayı sağlar. Kafein, çeşitli çalışmalarda, parasetamolün analjezik etkisinin başlamasına kadar geçen zamanı
%19-%45 oranında (çalışmaların ortalama değerleri) kısaltmıştır.
Bir çift kör, randomize, plasebo kontrollü tek doz çalışmasında, akut gerilim baş ağrısı ve migren tedavisinde, asetil salisilik asit, parasetamol, kafein kombinasyonunun etkililiği, asetilsalisilik asit (500 mg), parasetamol (500 mg), asetilsalisilik asit + parasetamol (500 mg+400 mg), kafein (50 mg) ve plasebo ile karşılaştırılarak araştırılmıştır. Doz, her birinden 2 tablettir. Üçlü ilaç kombinasyonu, a€œağrıda %50 azalma sağlanıncaya kadar geçen zamana€ primer objektif kriterine ulaşmada, karşılaştırılan maddeler ve plaseboya göre daha üstündür. Ağrıda %50 azalmaya, üçlü ilaç kombinasyonunun yutulmasından sonra 1 sa 05 dakikada ulaşılmıştır. Buna karşılık bu süre, asetilsalisilik asit (p<0,0398) ve/veya parasetamolün (p<0,0016) her birinin alınmasından sonra, yaklaşık 15 dakika daha uzundur. Diş çekimi sonrasında ortaya çıkan ağrıyı konu alan diğer bir çalışmada, katılımcılar, plasebo ile karşılaştırıldığında, üçlü ilaç kombinasyonunu aldıklarında ağrıda 15 dakika-3 saat sonra, anlamlı derecede daha kuvvetli bir azalma bildirmiştir.
Asetilsalisilik asit
Emilim: Oral uygulamadan sonra, asetilsalisilik asidin emilimi midede ve bağırsakta gerçekleşir. Asetilsalisilik asidin küçük bir kısmı bağırsak duvarında salisilata hidrolize olur. Absorpsiyondan sonra, asetilsalisilik asit hızla salisilik asite çevrilir. Bununla birlikte, oral uygulamadan sonraki ilk 20 dakika sırasında etkin madde başlıca plazmada bu formdadır.
Dağılım: Asetilsalisilik asit ve salisilik asit plazma proteinlerine fazla miktarda bağlanır ve hızla vücudun tüm bölgelerine dağılır. Plazma asetilsalisilik asit konsantrasyonları hızla azalırken, salisilik asit konsantrasyonları artar. Asetilsalisilik asidin plazma yarı ömrü yaklaşık 15 dakikadır; salisilik asitin plazma yarı ömrü ise, düşük dozlarda 2-3 saattir.
Salisilik asit anne sütüne atılır ve plasentaya geçer.
Biyotransformasyon: Asetilsalisilik asitin hızlı hidrolizi ile oluşan salisilatlar, esas olarak karaciğer metabolizmasıyla elimine edilir. Metabolitler arasında salisilürik asit, salisil fenolik glukuronid, salisil açil glukuronid, gentistik asit ve gentizürik asit yer alır. Başlıca metabolitler olan salisilürik
asit ile salisilik fenolik glukuronidin oluşumu hızla satüre olur ve Michaelis-Menten kinetiğini izler. Diğer metabolik yolaklar birinci-derece proseslerdir. Sonuç olarak, kararlı durumda plazma salisilik asit konsantrasyonları doz ile orantısız bir şekilde artar.
Eliminasyon: Asetilsalisilik asitin 325 mg dozundan sonra, birinci-derece eliminasyon prosesine işler ve plazma salisilik asit yarı ömrü yaklaşık 2 ile 3 saattir. Asetilsalisilik asitin yüksek dozlarında yarı ömür 15 ile 30 saate çıkar. Asetilsalisilik asitin 250 mg dozundan sonra, plazma yarı ömrü 2,8 saattir. 1 g'lık bir dozdan sonra, yarı ömür 5 saate, 2 g'lık bir dozdan sonra ise 9 saate çıkar.
Salisilik asit, idrarla değişmeden de atılır; bu yolla atılan miktar doz artışıyla birlikte artar ve aynı zamanda idrar pH'sına da bağımlıdır. Eğer idrar alkali ise, dozun %30'u atılırken, buna karşılık asidik idrarla %2'si atılır.
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum: Asetilsalisilik asit doğrusal olmayan bir farmakokinetik profil gösterir.
Parasetamol
Emilim: Oral uygulamadan sonra parasetamol ince bağırsakta hızla ve hemen hemen tamamen emilir ve doruk plazma konsantrasyonları, ilaç alındıktan yaklaşık 0,5-2 saat sonra ortaya çıkar.
Dağılım: Parasetamol tüm dokulara hızla ve eşit bir şekilde dağılır ve kan beyin bariyerini geçer. Mutlak biyoyararlanım %65 ile %89 arasında değişir ve bu da yaklaşık %20-40'lık bir ilk geçiş etkisine işaret eder. Açlık emilimi hızlandırır, ama biyoyararlanım sadece küçük miktarda etkilenir.
Biyotransformasyon: Parasetamol, primer olarak karaciğerde glukuronik asit (%60 civarında) ve sülfirik asitin (%35 civarında) inaktif konjugatlarına metabolize olur. Bu konjugatlar 24 saat içinde tamamen idrara atılır.
Eliminasyon: Dozun %5'ten daha azı değişmeden atılır. Total klirens yaklaşık 350 ml/dakikadır. Toksik metabolitler olan p-aminofenol ve (N-hidroksilasyon aracılığı ile) N-asetil-p-benzokinon imin, glutathion ve sistein tarafından bağlanmıştır ve küçük miktarlarda oluşur.
Terapötik dozlarda plazma yarı ömrü 1,5-3 saattir. Küçük çocuklarda yarı ömür daha uzundur ve en yaygın metabolik yolak, sülfat konjügasyonudur . Kronik karaciğer hastalığı ve plazma albumin ve/veya tromboplastin zamanı oranı anormal olan hastalarda plazma parasetamol yarı ömrü daha uzundur. Terapötik dozlarda plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (yaklaşık %5 ile %20).
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum: Özel veri bulunmamaktadır.
Kafein
Emilim: Kafein, hızla ve tamamen absorbe olur. Absorbsiyon yarılanma ömrü yaklaşık 10 dakikadır ve pik plazma konsantrasyonlarına 30-40 dakika sonra ulaşılır.
Dağılım: Kafeinin vücut dokularında yayılımı geniştir, kan-beyin bariyerini, plasentayı geçer ve anne sütüne atılır. Protein bağlanması göreceli olarak düşüktür (%30-40).
Biyotransformasyon: Ksantin ve ürik asit türevlerine metabolize olur.
Eliminasyon: Eliminasyon yarılanma ömrü, 3-11 saat arasında değişir fakat kişiler arasında ve aynı kişide geniş oranda değişkenlik gösterir. Kafein ve metabolitleri (ksantin ve ürik asit türevleri) primer olarak böbrekler aracılığı ile atılır (48 saat içinde dozun %86'sı).
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Özel veri bulunmamaktadır.
Kombinasyon
Üç etkin maddenin kombine edilmesinden dolayı, her bir bileşiğin miktarı düşüktür. Bu nedenle, eliminasyon süreçlerinde, uzamış yarılanma ömrü ya da toksisite riskleriyle birlikte olabilecek bir satürasyon gözlenmemiştir. Tüm etkin maddelerin absorbsiyonu hızla ortaya çıkar ve farmakokinetik özellikleri yönüyle tutarlıdır. İlişkili hiçbir farmakokinetik etkileşme gözlenmemiştir.
Kronik toksisite/subkronik toksisite
Uzun süreyle yüksek dozda asetilsalisilik asit ve/veya parasetamol verilen laboratuvar hayvanlarında, papiller veya tübüler epiteliyal hücre nekrozu gibi böbrek hasarı, gastrointestinal ülserler ve kanama (asetilsalisilik asit) ile birlikte interstisyel nefrit ve hepatotoksik bir etki (parasetamol) bildirilmiştir. Deneysel hayvan çalışmalarında, kafeinin uzun süreyle, terapötik dozlarla ilişkili olmayan yüksek dozlarda uygulanması, gastrointestinal kanalda ülserlere, böbrek ve karaciğer hasarına neden olmuştur.
Sıçanlarda asetilsalisilik asit, parasetamol ve kafein (oran: 5/4/1) ile yapılan 26 haftalık bir toksisite çalışmasında, asetilsalisilik asit ile ilişkili gastrointestinal toksisitenin kesin belirtileri (erozyonlar), fatalite dahil, tespit edilmiştir. Bununla birlikte, nefrotoksisite artışına ait kanıt bulunmamıştır. Aksine, üçlü kombinasyona maruziyet, her bir bileşene kıyasla daha yüksek bir organ toksisitesiyle sonuçlanmamıştır. Asetilsalisilik asit ve parasetamolün kinetiği, iki etkin maddenin kombine edilmesinden ya da kafeinin eklenmesinden etkilenmemiştir.
Mutajenik ve tümör destekleyici potansiyel
Asetilsalisilik asit bazı genotoksisite kanıtları göstermiştir, ancak uzun dönemli karsinojenisite değerlendirmelerinde doğrulanmamıştır. Kapsamlı çalışmalar, parasetamolün terapötik (yani, toksik olmayan doz aralığında), genotoksik risk ile ilişkili hiçbir kanıt ortaya koymamıştır. Sıçanlar ve farelerdeki uzun dönem çalışmalar, parasetamolün hepatotoksik olmayan dozlarında tümörijenik etki ile ilişkili hiçbir kanıt üretmemiştir. Parasetamol, IARC uyarınca, non-genotoksik ve non-karsinojenik olarak sınıflandırılmıştır.
Diğer metilksantinler gibi, kafeinin de in vitro olarak kromozomlara hasar verme potansiyeli vardır. Bununla birlikte, kafeinin metabolizması ve mutajenesitesi üzerinde yapılmış tüm bilimsel çalışmalar hiç bir in vivo mutajenik etkinin beklenmediğini göstermiştir. Farelerde ve sıçanlarda yapılan uzun dönem çalışmalar, kafeinin karsinojenik etkisi ile ilgili bir kanıt ortaya koymamıştır.
Üreme toksisitesi
Parasetamol, asetilsalisilik asit ve kafein plasentayı geçer.
Hayvan çalışmaları, parasetamol nedeniyle bir teratojenik etki kanıtı göstermemiştir. Çeşitli türler üzerinde yapılan hayvan testlerinde salisilatlar, teratojenik etki göstermiştir. Prenatal maruziyetten sonra, bozulmuş implantasyon, embriyotoksik ve fetotoksik etkiler ve aynı zamanda yavruların öğrenme yeteneğinde bozulma tanımlanmıştır.
Çok yüksek dozda kafein (100 mg/kg vücut ağırlığından daha yüksek dozda) verilen sıçanlarda embriyotoksik ve fetotoksik etkiler gözlenmiş ancak teratojenik etki gözlenmemiştir.
Çok yüksek oral asetilsalisilik asit ve parasetamol dozları alan sıçanlarda, testisler, epididimis ve spermatogenez üzerinde etkilerle, implantasyon sonrasında mortalite gözlenmiştir. Sıçanlarda ve farelerde, çok yüksek kafein dozları implantasyon sonrasında mortalite ve fertilite indeksinde etki göstermiştir. Bu etkilerin klinik anlamı bilinmemektedir.