PARKIPEX ER 3.75 mg uzatýlmýþ salýnýmlý 30 tablet Farmakolojik Özellikler
Genveon İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 9 October 2018 ]
Genveon İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 9 October 2018 ]
Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, dopamin agonistleri
ATC kodu: N04BC05
Etki mekanizması
Pramipeksol bir dopamin agonistidir; dopamin D2 ailesi reseptörlerine yüksek bir selektivite ve spesifite ile bağlanır; D3 reseptörlerine karşı seçici bir afinite gösterir. Ayrıca, tam bir intrinsik aktiviteye sahiptir.
Pramipeksol striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, parkinsondaki motor defisitleri hafifletir. Hayvan çalışmalarında pramipeksolün, dopamin sentezi, salıverilmesi ve çevrim hızını (turnover) inhibe ettiği gösterilmiştir.
Farmakodinamik etkiler
Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !S3k0ZW56M0FyM0FyS3k0ZW56Zl Ax
Pramipeksol uzatılmış salımlı tablet formülasyonunun, günde 4,5 mg tuza (3.15 mg baz) kadar, önerilenden daha hızlı titre edildiği (her 3 günde bir), sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen bir klinik araştırmada, kan basıncı ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Böyle bir etki, hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.
Parkinson hastalığında klinik etkililik ve güvenlilik
Hastalarda, pramipeksol tedavisi idiyopatik Parkinson hastalığının belirti ve semptomlarını azaltır. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda Hoehn ve Yahr evre I-V olan yaklaşık 1,800 hasta pramipeksol ile tedavi edilmiştir. Bu hastalardan daha ileri evredeki yaklaşık 1,000 kişi, eş zamanlı levodopa tedavisi almıştır ve motor komplikasyonlardan şikayetçi olmuştur.
Erken ve ilerlemiş Parkinson hastalığında, kontrollü klinik araştırmalarda, pramipeksolün etkililiği yaklaşık altı ay süreyle devam etmiştir. Üç yıldan daha uzun süren açık tasarımlı devam çalışmalarında, etkililiğin azaldığını gösteren bir belirti bulunmamıştır.
2 yıl süreli, çift-kör, kontrollü bir klinik çalışmada, pramipeksol ile başlangıç tedavisi, levodopa ile başlangıç tedavisine kıyasla, motor komplikasyonların ilk ortaya çıkmasını anlamlı oranda geciktirmiş ve bu komplikasyonların ortaya çıkışını azaltmıştır. Motor komplikasyonlarda pramipeksol ile görülen bu gecikme, levodopa ile motor fonksiyonlarda sağlanacak daha fazla iyileşmeye karşı değerlendirilmelidir (UPDRS skorundaki ortalama değişiklik ile ölçülür). Halüsinasyon ve somnolansın bütünsel insidansı, pramipeksol grubunun doz arttırma fazında genellikle daha yüksektir. Bununla birlikte, idame fazı boyunca arada anlamlı bir fark yoktur. Parkinson hastalarında pramipeksol tedavisi başlatılırken bu noktalar dikkate alınmalıdır.
Parkinson hastalığının tedavisinde pramipeksol uzatılmış salımlı tabletlerin güvenlilik ve etkililiği, üç randomize, kontrollü çalışmadan oluşan, çok uluslu bir ilaç geliştirme programında değerlendirilmiştir. İki çalışma erken evre Parkinson hastalarında, bir çalışma ileri evre Parkinson hastalarında yürütülmüştür.
Pramipeksol uzatılmış salımlı tabletlerin plaseboya üstünlüğü, erken evre Parkinson hastası olan toplam 539 gönüllüyü kapsayan çift-kör, plasebo kontrollü bir araştırmada, 18 haftalık tedaviden sonra, hem primer (UPDRS Bölüm II+III skoru) ve hem de temel sekonder (CGI-I ve PGI-I yanıt veren oranları) etkililik son noktaları ile gösterilmiştir. Otuz üç hafta süre ile tedavi edilen hastalarda etkililiğin kalıcı olduğu gösterilmiştir. Pramipeksol uzatılmış salımlı tabletin, pramipeksol çabuk salım tabletlere göre daha az etkili olmadığı, 33. haftada UPDRS Bölüm II+III skorları ile yapılan değerlendirmelerle gösterilmiştir.
Eşzamanlı levodopa almakta olan toplam 517 ileri dönemli Parkinson hastasının yer aldığı çift-kör, plasebo kontrollü bir araştırmada 18 haftalık tedaviden sonra, hem primer (UPDRS Bölüm II+III skoru) hem de temel sekonder (gün içinde semptomların geri döndüğü süreler) etkililik sonlanım noktalarında pramipeksol uzatılmış salımlı tabletin plaseboya karşı üstün olduğu gösterilmiştir.
Pramipeksol çabuk salımlı tabletten, aynı günlük dozda Pramipeksol uzatılmış salımlı Bu belge 5070 sayılı tablete ertesi gün geçişin etkililik ve tolerabilitesi, erken dönemli Parkinson hastalığı olan kişiler üzerinde yürütülen çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
Pramipeksol uzatılmış salımlı tablete geçiş yapan 103 hastanın 87’sinde etkililik sürekli olmuştur. Bu 87 hastanın %82,8’i dozunu değiştirmemiş, %13,8’i arttırmış ve %3,4’ü ise azaltmıştır.
UPDRS Bölüm II+III skorlarında etkililiğin sürekliliği kriterini karşılamayan 16 hastanın yarısında, başlangıca göre değişimin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Pramipeksol uzatılmış salımlı tablete geçiş yapan sadece bir hasta ilaca bağlı advers olay geçirmiş ve hasta çalışmadan ayrılmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı (EMA), Parkinson hastalığında pediyatrik popülasyonun tüm altgruplarında Pramipeksol uzatılmış salımlı tablet ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (bkz. bölüm 4.2).
Emilim:
Pramipeksol oral uygulama sonrasında tamamen emilir. Mutlak biyoyararlanım %90’dan daha büyüktür.
Bir Faz I çalışmasında, pramipeksol çabuk salımlı ve uzatılmış salımlı tabletler açlık durumunda değerlendirilmiştir. Aynı günlük dozlarda günde bir kez kullanılan pramipeksol uzatılmış salımlı tablet ve günde üç kez kullanılan pramipeksol çabuk salımlı tablet ile ulaşılan minimum ve doruk plazma konsantrasyonları (Cmin, Cmaks) ve maruziyet (EAA) düzeyleri eşdeğer bulunmuştur.
Günde bir kez kullanılan pramipeksol uzatılmış salımlı tablet uygulaması, günde üç kez pramipeksol çabuk salımlı tablet uygulaması ile karşılaştırıldığında, pramipeksol plazma konsantrasyonunda 24 saat boyunca daha az sıklıkta dalgalanmaya yol açmaktadır.
Günde bir kez pramipeksol uzatılmış salımlı (ER) tablet ile maksimum plazma konsantrasyonlarına 6 saat civarında ulaşılır. Maruziyet açısından kararlı duruma en geç 5 günlük bir sürekli uygulamadan sonra ulaşılır.
Genel olarak, besinler pramipeksolün biyoyararlanımını etkilemez. Yağdan zengin bir öğün, sağlıklı gönüllülerde, doruk konsantrasyonda (Cmax) tek doz uygulamasından sonra %24, çoklu doz uygulamasından sonra %20 civarında bir yükselmeye ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanında yaklaşık 2 saatlik bir gecikmeye neden olmuştur. Total maruziyet (EAA) eşzamanlı yiyecek alımından etkilenmemiştir. Cmax’daki artış klinik açıdan önemli kabul edilmez. Pramipeksol uzatılmış salımlı tabletin etkililik ve güvenliliğinin belirlendiği Faz III çalışmalarında, hastalara ilaçlarını alırken yemek durumunu dikkate almalarına gerek olmadığı söylenmiştir.
Vücut ağırlığının EAA üzerinde herhangi bir etkisi olmamasına rağmen, dağılım hacmini ve dolayısıyla doruk konsantrasyonu (Cmax) etkiler. Vücut ağırlığında 30 kg azalma, Cmax’da %45 oranında artış ile sonuçlanır. Bununla birlikte, Parkinson hastalarında yürütülen Faz III çalışmalarında, vücut ağırlığının, pramipeksol uzatılmış salımlı tabletin terapötik etkisi ve tolerabilitesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi Pramipeksol lineer kinetik gösterir ve plazma düzeylerinde hastalar arası varyasyon düşüktür.
Bu belge 5070 sayılı
elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !S3k0ZW56M0FyM0FyS3k0ZW56Zl Ax
Dağılım:
İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (<%20) ve dağılım hacmi yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (plazmaya kıyasla yaklaşık 8 kat).
Biyotransformasyon:
Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.
Eliminasyon :
Pramipeksol asıl olarak değişmeden böbreklerle atılır. 14C ile işaretli bir dozun yaklaşık %90’ı böbrekler ile atılırken, feçeste %2’den daha az bulunur. Pramipeksolün total klerensi 500 mL/dk civarında ve renal klerensi ise 400 mL/dk civarındadır. Eliminasyon yarı ömrü (t), gençlerde 8 saatten, yaşlılarda 12 saate kadar değişmektedir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaş:
Pediyatrik popülasyon: Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşına kadar ergenlerdeki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.
Böbrek yetmezliği:
Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Kreatinin klerensi 50 mL/dk’nın üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gerekli değildir.
Kreatinin klerensi 30-50 mL/dk arasında olan hastalar için, “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” bölümüne bakınız.
Kreatinin klerensi 30 mL/dk’nın altında olan hastaların pramipeksol uzatılmış salımlı tablet ile tedavisine ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliğinin pramipeksol farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının gerekli olduğu düşünülmemektedir, çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık %90’ı böbrekler yoluyla atılmaktadır.
Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolün temel olarak merkezi sinir sisteminde (MSS) ve dişi üreme sisteminde, muhtemelen pramipeksolün abartılı Bu belge 5070 sayılı farmakodinamik etkisinden kaynaklanan, fonksiyonel etkiler oluşturduğu gösterilmiştir.
Mini-domuzlarda, diyastolik ve sistolik basınçlar ve kalp hızında düşüşler kaydedilmiş; maymunlarda da hipotansif etkiye eğilim olduğu açığa çıkarılmıştır.
Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve tavşanlar üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir, ama sıçanlarda maternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir. Hayvan türlerinin seçimi ve araştırılan parametrelerin kısıtlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkek fertilitesi üzerindeki advers etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.
Sıçanlarda cinsel gelişmede gecikme (prepusyumun separasyonu ve vajinanın açılması) gözlenmiştir. Bu durumun insanlarla olan ilintisi bilinmemektedir.