Psikiyatrik bozuklukları olan yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü çalışmaların paroksetine spesifik bir analizi, paroksetin ile tedavi edilen genç yetişkinlerde (18-24 yaş) plaseboya kıyasla, daha yüksek intihar davranışı sıklığı göstermektedir (%2,19’a karşı %0,92). Daha büyük yaş gruplarında bu tür artışlar gözlenmemiştir. Majör depresif bozukluğu olan yetişkinlerde (tüm yaşlar) paroksetin ile tedavi edilen hastalarda, plaseboya kıyasla intihar davranışı sıklığında bir artış söz konusu olmuştur (%0,32’ye karşı %0,05; tüm olaylar intihar girişimidir). Bununla birlikte, bu girişimlerin büyük çoğunluğu daha genç yetişkinlerde gerçekleşmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.5).

Doz yanıtı

Sabit doz çalışmalarında doz-yanıt eğrisi düz olup bu durum, önerilenden daha yüksek dozların kullanılmasının etkililik açısından avantaj sağlayacağını düşündüren bir gösterge sağlamamaktadır. Diğer yandan, bazı hastalarda dozun yükseltilmesinin faydalı olacağını gösteren bazı klinik veriler mevcuttur.

Çocuklar ve adölesanlarla gerçekleştirilen kısa süreli (10-12 haftaya kadar) klinik çalışmalarda aşağıdaki advers olaylar paroksetin ile tedavi edilen hastalarda, hastaların en az %2’si sıklığı ile ve plasebo ile karşılaştırıldığında en az iki kat yüksek oranda gözlenmiştir: İntihar ile ilişkili davranışlarda artış (intihar teşebbüsü ve intihar düşüncesi), kendine zarar verme davranışları ve düşmanca davranışlarda artış. İntihar düşüncesi ve intihara teşebbüs çoğunlukla Majör Depresif Bozukluğu olan adölesanlarda yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir. Düşmanca davranışlarda artış özellikle obsesif kompulsif bozukluğu olan çocuklarda ve bilhassa 12 yaşından küçük çocuklarda görülmüştür. Plasebo grubuna kıyasla paroksetin grubunda daha sık görülen diğer olaylar şunlardır: İştah azalması, tremor, terleme, hiperkinezi, ajitasyon, duygudurum değişkenliği (ağlama ve duygudurum dalgalanmaları dahil).

Yavaş yavaş azaltma rejiminin kullanıldığı çalışmalarda doz azaltma fazı sırasında veya paroksetin kesildiği zamanda, hastaların en az %2’sinde ve plasebo ile karşılaştırıldığında en az iki kat yüksek oranda bildirilen semptomlar şunları içermiştir: Duygudurum değişkenliği (ağlama, duygudurum dalgalanmaları, kendine zarar verme, intihar düşüncesi ve teşebbüsü dahil), asabiyet, sersemlik hali, bulantı ve abdominal ağrı (bkz. Bölüm 4.4).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Paroksetin oral yolla alındıktan sonra iyi emilir ve ilk geçiş metabolizmasına maruz kalır. İlk geçiş metabolizmasından ötürü sistemik dolaşıma ulaşan paroksetin miktarı gastrointestinal kanalda emilen miktardan daha azdır. Daha yüksek tek dozlar ve çoklu dozlama ile vücudun maruz kaldığı yük arttıkça ilk geçiş etkisi kısmi olarak doyurulur ve plazma klerensi azalır. Bunun sonucu olarak paroksetin plazma konsantrasyonlarında orantısız artış gerçekleşir; farmakokinetik parametreleri sabit değildir ve non-lineer kinetiğe neden olmaktadır. Ancak, bu non-lineerlik genellikle küçüktür ve düşük dozlarda düşük plazma seviyelerine ulaşan hastalarla sınırlıdır. Ani salım veya kontrollü salım formülasyonlarıyla tedavide kararlı durum sistemik seviyelerine tedavi başlangıcının 7 ila 14. gününde ulaşılır ve uzun süreli tedavide farmakokinetiklerinin değişmediği görülmüştür.

Yaşlılar ve Böbrek/Karaciğer Yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rhesus maymunlarında ve albino sıçanlarda toksikoloji çalışmaları yapılmıştır. Her ikisinde de metabolik yol insanlardaki ile aynıdır. Trisiklik antidepresanlar dahil lipofilik aminlerden beklendiği gibi, sıçanlarda fosfolipidoz gelişmiştir.

Önerilen klinik dozların 6 katı fazlası ile 1 yıla kadar yapılan çalışmalarda primatlarda fosfolipidoz gözlenmemiştir.

Karsinogenez: Fare ve sıçanlarda yapılan 2 yıllık çalışmalarda paroksetin tümörojenik etki göstermemiştir.

Genotoksisite: In vitro ve in vivo testlerde genotoksisite gözlenmemiştir.