PEMETU 100 mg IV infüzyonluk çözelti hazýrlamada kullanýlacak konsantre için toz (1 flakon) Farmakolojik Özellikler

Onko Koçsel İlaç San. Tic. A.ş

[ 17 May  2022 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grubu : Folik asit analogları ATC kodu : L01BA04

    PEMETU (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel teşkil eden folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefli, antikanser, antifolat bir ajandır.

    In vitro çalışmalar pemetreksetin, timidin ve pürin nükleotidlerinin de novo biyosentezi için folata bağımlı önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) ve glisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli bir antifolat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş folat taşıyıcı ve membran folat bağlayıcı protein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücre içine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin bir şekilde poliglutamat formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur ve daha da kuvvetli TS ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde ve daha az olarak da normal dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı bir süreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yarılanma ömrü artmış olup, bu da malign hücrelerde ilaç etkisinin daha uzun sürmesini sağlamaktadır.

    Klinik Etkililik:

    Mezotelyoma:

    Malign plevral mezotelyomalı, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetrekset ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatinin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tek kör, Faz 3 çalışması (EMPHACIS), pemetrekset + sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2.8 aylık bir medyan sağ kalım avantajına sahip olduklarını göstermiştir.

    Çalışma sırasında düşük dozda folik asit ve B12 vitamini suplemanı toksisiteyi düşürmek için hastanın tedavisine dahil edilmiştir. Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavi grubuna ayrılan ve çalışma ilacı verilen (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hasta popülasyonunda gerçekleştirilmiştir. Çalışma tedavisi süresince folik asit ve B12 vitamini suplemanı alan hastalarda alt grup analizi gerçekleştirilmiştir. Bu etkililik analizlerinin sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

    Malign plevral mezotelyomada pemetrekset-sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatin etkililiği

    Randomize ve tedavi edilmiş hastalar

    Tam takviye almış hastalar

    Etkinlik parametresi

    Pemetrekset

    /Sisplatin (N=226)

    Sisplatin (N=222)

    Pemetrekset

    /Sisplatin (N=168)

    Sisplatin (N=163)

    Medyan genel sağ kalım (ay)(% 95 GA)

    12.1

    (10.0-14.4)

    9.3

    (7.8-10.7)

    13.3

    (11.4-14.9)

    10.0

    (8.4-11.9)

    Log Rank p-değeri*

    0.020

    0.051

    Tümör progresyonuna dek geçen medyan süre (ay) (% 95 GA)

    5.7

    (4.9-6.5)

    3.9

    (2.8-4.4)

    6.1

    (5.3-7.0)

    3.9

    (2.8-4.5)

    Log Rank p-değeri*

    0.001

    0.008

    Tedavi başarısızlığına dek geçen süre

    (ay) (% 95 GA)

    4.5

    (3.9-4.9)

    2.7

    (2.1-2.9)

    4.7

    (4.3-5.6)

    2.7

    (2.2-3.1)

    Log Rank p-değeri*

    0.001

    0.001

    Genel yanıt oranı** (% 95 GA)

    % 41.3

    (34.8-48.1)

    % 16.7

    (12.0-22.2)

    % 45.5

    (37.8-53.4)

    % 19.6

    (13.8-26.6)

    Fisher kesin p-değeri*

    < 0.001

    < 0.001

    Kısaltmalar: GA=güven aralığı

    *p-değeri kollar arasında karşılaştırma

    ** Pemetrekset/sisplatin kolunda, randomize ve tedavi edilmiş (N=225) ve tam takviye almış (N=167)

    Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla Pemetrekset/sisplatin kolunda (212 hasta) Akciğer Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevral mezotelyoma ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağrı ve dispne) istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir. Tedavi kolları arasındaki ayrım, PEMETU/sisplatin kolunda akciğer fonksiyonunda iyileşme ve kontrol kolunda ise zaman içinde akciğer fonksiyonunda kötüleşme ile gösterilmiştir.

    Yalnız PEMETU ile tedavi edilen malign mezotelyomalı hastalara ait çok sınırlı veri bulunmaktadır. PEMETU 500 mg/m dozunda malign plevral mezotelyomalı 64 kemonaif hastada tek ajan olarak çalışılmıştır. Tüm cevap oranı % 14.1'dir.

    İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

    Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, daha önce alınan kemoterapi sonrasında, pemetrekset ile dosetakselin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık etiketli faz 3 çalışma, sonuçlarında medyan sağ kalım süresi pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda 8.3 ay (tedavi denenen popülasyonu (ITT) n=283), dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 7.9 ay (ITT n=288)dır Önceki kemoterapiler pemetrekset içermemektedir. KHDAK histolojisine göre tedavinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili bir analiz, baskın olarak skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip olanlar dışındaki KHDAK hastalarında, dosetaksele karşı pemetreksetin istatistiksel olarak anlamlı düzeyde

    üstün olduğunu göstermiştir (399 hasta, 9.3 aya karşılık, 8.0 ay düzeltilmiş TO= 0.78; %95 GA=0.61-1.00, p=0.047), skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda ise dosetaksel lehindedir (172 hasta, 7.4 aya karşılık 6.2 ay, düzeltilmiş TO= 1.56; %95 GA

    =1.08-2.26, p=0.018). Histolojik alt gruplar arasında pemetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir.

    Ayrı bir randomize, Faz 3, kontrollü çalışmadan elde edilen sınırlı klinik veriler pemetreksete yönelik etkililik verilerinin (genel sağ kalım, progresyonsuz sağ kalım) daha önce dosetaksel ile tedavi edilen hastalar (n = 41) ve daha önce dosetaksel tedavisi almayan hastalar (n = 540) arasında benzer olduğunu göstermektedir.

    KHDAK'inde pemetreksetin dosetaksele karşı etkililiği - ITT popülasyonu

    Pemetrekset

    Dosetaksel

    Sağ kalım süresi (ay)

    (n=283)

    (n=288)

    8.3

    7.9

    (7.0-9.4)

    (6.3-9.2)

    0.99

    (0.82-1.20)

    0.226

    Progresyon olmayan sağ kalım (ay)

    (n=283)

    (n=288)

    2.9

    2.9

    0.97 (0.82-1.16)

    Tedavi başarısızlığına dek geçen süre

    (n=283)

    (n=288)

    (TTTF-ay)

    2.3

    2.1

    0.84 (0.71-0.997)

    Yanıt (n: yanıt için uygun)

    (n=264)

    (n=274)

    9.1 (5.9-13.2)

    8.8 (5.7-12.8)

    45.8

    4Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler

Yukarıda tarif edildiği şekilde hazırlanan pemetrekset infüzyon çözeltileri, polivinil klorür ve poliolefin kaplı uygulama setleri ve infüzyon torbaları ile uyumludur.