PENVASC 10 mg 30 tablet {Drogsan} Farmakolojik Özellikler
Drogsan İlaçları Sanayi ve Tic. A.Ş.
Drogsan İlaçları Sanayi ve Tic. A.Ş.
Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler sistem, temelde vasküler etkileri olan selektif kalsiyum kanal blokörü ATC Kodu: C08CA01
Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücre membranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.
Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır. Amlodipinin anjina pektoris’i giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarak belirlenmemiştir ama amlodipin total iskemik yükü aşağıdaki iki etki yolu ile azaltmaktadır:
1. Amlodipin periferik arteriyolleri dilate ederek kalbin karşı karşıya olduğu total periferik rezistansı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabil kaldığından, kalbin yükünün hafifletilmesi, miyokard enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyZW56YnUyQ3NRZmxXSHY3RG83
2. Amlodipinin etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de iskemik bölgelerdeki ana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerin dilate olmasıyla da alakalıdır. Bu dilatasyon koroner arter spazmı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina) miyokarta oksijen ulaşımını arttırmaktadır.
Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisinin yavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.
Anjinalı hastalarda amlodipinin günde tek doz uygulanması, toplam egzersiz zamanını, anjina başlangıcı için geçen süreyi, 1 mm ST segmenti çökmesi görülmesine kadar geçen süreyi uzatır ve hem anjina atak sıklığını hem de nitrogliserin tablet tüketimini azaltır.
Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.
Amlodipinin koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir, Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin ile Enalaprilin Karşılaştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT) . Statinler, beta blokörler, diüretikler ve aspirin ile standart bakımın yanısıra, bu hastaların 655’i plasebo ve 663’ü amlodipin 5-10 mg ile 2 yıl boyunca tedavi edilmiştir. Başlıca etkinlik sonuçlan Tablo l’de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH hastalannda amlodipin tedavisinin anjinaya bağlı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon girişimini azalttığını göstermiştir.
Tablo 1. CAMELOT’ta Anlamlı Klinik Sonul | şiarın İnsidansı | ||||
Kardivovasküler olay oranı No. 1%) | Amlodinin vs. nlasebo | ||||
Klinik Sonuç | Aııılodinin | Plasebo | Enalanril | Risk oranı (%95 Güven Aralığı -GA) | P değeri |
Primer sonlamın noktası | |||||
Kardiyovasküler istenmeyen etkiler | 110(16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 (0,54 -0,88) | ,003 |
Birevsel bileşenler | |||||
Koroner revaskülerizasyon | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95(14,1) | 0,73 (0,54 -0,98) | ,03 |
Anjina Sebebiyle Hospitalizasyon | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86(12,8) | 0,58 (0,41 -0,82) | ,002 |
Ölümcül olmayan : el$)))ayiı Elektronik İn asinden kontrol edilebilir. Güve | 14(2,1) za Kanunu uyarınca ili elektronik imza a | 19 (2,9) elektronik olarak imza’ slı ile aynıdır. Dokümaı | 11(1,6) inmiştir. Doküman ht m doğrulama kodu : | 0,73 (0,37 -1 46 p:7/febs.titck.gov.tr/Bas vur [YnUyZW56YnUyQ3NR/ | ,37 ı/EImza/Kontrol mxXSHY3RG83— |
infarktüsü | |||||
İnme veya geçici iskemik atak | 6 (0,9) | 12(1,8) | 8 (1,2) | 0,50(0,19- 1,32) | ,15 |
Kardiyovasküler ölüm | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 (0,48 -12,7) | ,27 |
Konjestif kalp yetmezliği için hospitalizasyon | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59(0,14- 2,47) | ,46 |
Resusitasyon yapılmış kardiyak arrest | 4 (0,6) | ı (0,1) | NA | ,04 | |
Yeni başlamış periferik vasküler hastalık | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 (0,50 -13,4) | ,24 |
Kalp Yetersizliği olan hastalarda kullanım
NYHA Sınıf II - IV kalp yetersizliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinin; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığını göstermiştir.
Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III - IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE), amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.
Non-iskemik etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabil dozlarda ACE inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü bir izleme çalışmasında (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerine etki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödem raporlarında artış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşma insi dansında anlamlı bir fark olmamıştır.
Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)
Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyum kanal blokörü) (2,5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü) (10-40 mg/gün) bir tiazid diüretiği olan klortalidon (12,5-25 mg/gün) ile karşılaştırmak için yapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.
55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı: >6 ay öncesinde miyokard enfarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardiyovasküler hastalık (toplam %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C <35 mg/dL (%11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografı ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofısi (%20,9), sigara içme (%21,9).
Primer sonlamın noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokard enfarktüsü bileşimi idi, Primer sonlamın noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0,98 %95 GA [0,90-1,07] p=0,65. Sekonder sonlamın noktalan arasında, kalp yetmezliği insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlamın noktası bileşeni) klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10,2 ye karşı %7,7, RR 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001). Aynca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitede amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0,96 %95 GA [0,89-1,02] p=0,20.
Pediyatrik hastalarda kullanım (6-17 yaşlar arası)
Predominant olarak sekonder hipertansiyonu olan 6-17 yaşlar arasındaki 268 çocuğu içeren bir çalışmada 2,5 mg ve 5 mg dozlarda amlodipin plasebo ile karşılaştırılmış, her iki dozun da plaseboya göre belirgin olarak sistemik kan basıncını plasebodan daha fazla azalttığı görülmüştür. İki doz arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Amlodipinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerine uzun dönem etkileri çalışılmamıştır. Yetişkin dönemde kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocukluk döneminde amlodipin tedavisinin uzun dönem etkisi de gösterilmemiştir.
Genel özellikler:
Emilim:
Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 -12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur, Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasında hesaplanmıştır.
Gıda ile alınması, amlodipin emilimini etkilemez.
Dağılım:
Dağılım hacmi takriben 21 L/kg’dır.
In vitro çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97,5’inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.
Biyotransformasvon:
Kararlı durum (steady State) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7-8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere
Bu belge.,5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik, olarak imzalanmıştır. .Dpküman http,://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol
adresiıaSffftiSHyTl İSl0l&. etSJremfc İteafflMÖA8’6yMflamft0ğkiffi&Söau4tffifoyZW56YnUyQ3NRZmxXSHY3RG83
Eliminasvon:
Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum Veri mevcut değildir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaslı hastalarda kullanımı:
Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir, Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yanlanma ömründeki artış, çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanımı:
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetersizliği olan hastalarda daha uzun bir yan ömre ve EAA’da yaklaşık %40-60’hk bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.
Pedivatrik hastalarda kullanımı:
Günde bir veya iki kez olacak şekilde 1,25 ila 20 mg arasında amlodipin alan 1 ile 17 yaş arası (34 hasta 6-12 yaş arası ve 28 hasta 13-17 yaş arası) 74 hipertansif çocukta bir popülasyon farmakokinetik çalışması yapılmıştır. 6-12 yaş arası çocuklarda ve 13-17 yaş arasındaki adolesanlarda tipik oral klerens (CL/F) sırasıyla erkeklerde 22,5 ve 27,4 1/sa ve dişilerde 16,4 ve 21,3 1/sa olarak bulunmuştur. Bireyler arası maruziyette yüksek değişkenlik gözlenmiştir, 6 yaş altındaki çocuklarda raporlanan veriler sınırlıdır.
5,3 Klinik öncesi güvenilirlik verileri
Üreme toksikoloiisi:
Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalannda mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğum sancısı süresi ve yavru sağ kalımında azalma gözlenmiştir.
Karsinoienez
İki yıl boyunca günde 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinoj eneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir. En yüksek doz (mg /m olarak, fareler için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg’a benzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 rng’ın iki katı*) fareler için maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.
Mutaienez
Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.
Fertilite Hastalıkları
Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg’ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün) fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg bazında insan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka bir sıçan çalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin sayısında azalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testesteron miktarında da azalma gözlenmiştir.
*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.